197019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolo (4,5-c) kinolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 197 019 10 Eredmény A klórdiazcpoxid koncentráció - függően leszorítja a jelzett ligandot, jelezvén, hogy önmaga is kötődik a receptorhoz. A tiazolo[4,5-c]kinolin - hidroklorid még 10"4 M koncentrációban sem szorítja le a ligandot, a receptorhoz nem kötődik. Az (I) általános képletű vegyülctcket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és iners, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- vagy lágy-zselatin kapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), parcntcrális (pl. injekciós oldat) vagy rcktális (pl. végbélkúp) adagolásra alkalmas készítményekké formálhatjuk. A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel, a hatóanyag és az inert, szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony hordozóanyagok összekeverése, majd a keverék galenikus formába hozása útján történik. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatin-kapszulák készítéséhez hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt, burgonyakeményitőt, talkumot, magnézium-karbonátot, inagnézium-sztearátot, kalcium-karbonátot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatjuk. A lágy zselatinkapszulák hordozóanyagként pl. növényi olajokat, zsírokat, viaszokat vagy megfelelő konzisztenciájú polioiokat tartalmazhatnak. Az oldatok és szirupok készítéséhez hordozóanyagként például viz, poliolok, poli(etilénglikol), szacharóz, vagy glükóz szolgálhat. Az injekciós oldatok hordozóként pl. vizet, alkoholokat, polioiokat, glicerint vagy növényi olajokat tartalmazhatnak. A kúpok készítéséhez hordozóanyagként pl. olajokat, viaszokat, zsírokat vagy megfelelő konzisztenciájú polioiokat alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények továbbá a gyógyszeriparban szokásos segédanyagokat is tartalmazhatnak (pl. nedvesítő-, diszpergáló-, konzerváló-, emulgeátószerckct, színezékeket, édesítő- cs aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, púderokat stb.). A gyógyászati készítmények továbbá az (I) általános képletű vegyülettel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak. A (I) általános képletü vegyületek napi dózisa tág határokon belül változhat. Tájékoztató jelleggel közöljük, hogy az (I) általános képletű hatóanyagok napi dózisa orális adagolás mellett általában kb. 20- 1000 mg/kg, míg parenterális adagolás esetében általában kb. 5-250 mg/kg lehet. Megjegyezzük azonban, hogy az alkalmazandó dózis mindenkor az adott eset összes körülményeinek figyelembevételével, a kezelőorvos előírásainak megfelelően kerül megállapításra. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk: /. példa 17,62 g (0,1 mól) 3 - amíno - 4 - merkapto - kinolin, 150 ml 100%-os hangyasav és 1,5 g nátrium-piroszulft elegót 3 órán át visszafolyó hűtő alkalmazása ncllctt orraljuk. A reakcióclcgyct lehűtjük, majd 800 ni víz é.»4ö ml tömény sósav elegyével hígítjuk, ezután nát um - hidroxi - oldattal pH= 10 értékre lúgosítjuk és 3 x 200 ml benzollal extraháljuk. A benzolos oldat beptrlása után 15,0 g tiazolo[4,5-c]kinolint kapunk, op. 114-116 ”C, kitermelés 80%. Az ily n ódon kapott bázis acctonos oldalához ekvivalens mennyiségű etánszulfonsavat adunk. A kapott tiazo'ojá^-cjkinolin-etánszulfonát-só 155 — 157 ”C-on olvad. 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változta'ással végezzük cl, hogy kiindulási anyagként 3 - ámító - 7 - klór - 4 - merkapto - kinolint alkalmazunk. \ kapott 7 - klór - tiazolo[4,5-c]kinolin 199-200 °C- m olvad, kitermelés 78%. 3. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy hangyasav helyett triíluórecetsavat alkalmazunk. A kapott 2 - (trifluor - metil) - tiazo!o[4,5-c]kino!in 113-114 °C-on olvad, kitermelés 85%. 4. példa 17,62 g (0,1 mól) 3 - amino - 4 - merkapto - kinolin és 500 ml ortohangyasav - trietil - észter elegyét u keletkező alkohol folyamatos kidcsztillálása mellett 120— 140°C-on rcagáltatjuk. Az. etanol utolsó nyomainak eltávolítása után a reakcióelegyet lehűtjük, benzollal hígítjuk és az oldat kémhatását sósavas etanollal pH= 1 értékre állítjuk be. A kivált kristályokat szűrjük. 21,5 g tiazolo[4,5-c]kinolin - hidrokloridot kapunk, kitermelés 96%, op. 231 —232 °C. A fenti hidrokloridot önmagában ismert módon nátrium-hidroxidda! történő kezeléssel tiazolo[4,5- cjkinolinná alakítjuk; a bázis 114- 116 °C-on olvad. 5. példa A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi 11. táblázatban felsorolt vegyülctcket állítjuk elő: II. táblázat Vegyület o. p. kémiai neve Kitermelés Sófonna °C % 2 - etil - tizolo[4,5-cjkinolin 2 - fenil - tiazolo-85 HC1 208-210 [4,5-c)kinolin 7 - klór - tiazolo-65 bázis 157-159 [4,5-c]kinolin 2 - (n - propil) - tiazolo-85 bázis 199-200 [4,5-c]izokinolin 75 HC1 175-177 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
