197018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

13

197 018

14

2. táblázat folytatása

Példa

száma

16 N-metil-karbamoil-metil

17 metil-ciklopropil

18 2-propiniI

19 aUil

20 difluor-metil

e

21. példa

Pivaloil - oxi - metil -7 - [2- Amino - tiazol - 4 - il) -2- szín - metoxi - imino - acetamidoj -3 -[(2- metil - imidazol -1 - il) - metil] - cef - 3 - em • 4 - karboxildt előállítása 954

954 mg (2 mmol) 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - szin - metoxi - imino - acetamidoj - 3 - [(2 - metil - imidazol -1 - il) - metil] - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat (1. példa) és 200 mg (2 mmol) kálium-hidrogén-karbonátot feloldunk 10 ml vízben. Az így kapott elegyet lioftlizáljuk, a maradékot kétszer toluollal bepároljuk, és 10 ml száraz N,N-dimetil-formamidban (DMF) feloldjuk. Keverés közben 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml DMF-ben feloldott 2 mmol jód-metil-pivalátot, majd 2 órán keresztül keverjük, és mégegyszer hozzáadunk 0,5 ml jód-metil-pivalátoldatot, és az elegyet 1 órán keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 20 ml vizet és 3X50—50 ml ecetsav-etil-észterrel extraháljuk, majd a szerves fázist

'H-NMR (ok!ószcr):5 (ppm) ==

(DMSO-d6): 2,31 (s, 3H, CH3); 2,63 (d, J = 5 Hz, 311, NHCHj); 3,05 és 3,29 (AB, J - 17 Hz, 2H, SCH2);

4.45 (s, 2H, CHjCONHCHj); 4,85 és 4,95 (AB, J =

15 Hz, C'IljN); 5,07 (d, J - 5 Ilz, 6-FI); 5,71 (dd, J =

5 és 8 I íz, 7-11); 6,82 (s, 1 liazol-11); 6,92 (s, 1 imidazol-H); 7,22 (bs, 1 imidazol-H); 7,28 (bs, 2H, NHj); 7.43 (d, J = 5 Hz, NHCH3); 9,70 (d, J = 8 Hz, COiNH)

(CF3C02D): 0,2-1,5 (m, 511, ciklopropil); 2,80 (s,

3H, CM,); 3.48 és 3,67 (AB, J = 18 1 Íz, 211, SCI U); 4,26 (d, 211, OCHj); 5,0-5,6 (m, 311, Cl L,N és 61Í); 6,10 (d, J = 5 Hz, 7-11); 7,26—7,55 (m, 3H, tiazol-H és 2 imidazol-H).

(CF,C02D): 2,60 (t, IFI, =CH); 2,81 (s, 3I-I, CH3);

3.45 és 3,65 (AB, 211, SCI 1,); 4,8-5,8 (m, 511, OCI l„ Cl 12N és 6-11); 6,08 (d, J - 5 I íz, 7-11); 7,1 5—7,6 (m, 3H, tiazol-H és 2 imidazol-H)..

(CF3C02D): 2,81 (s, 3H, CH3); 3,43 és 3,68 (AB, 2H, SCHj); 4,7-4,9 (m, 2H, £H,CH=CI 1,); 5,1-6,2 (m, 711, C) IjClfeCUj, Cl !2N és 2 laktám-i 1): 7,1-7,6 (m, 3H, tiazol-I I és 2 imidazol-11).

(CF3COjD): 2,80 (s, 3H, CH3); 3,42 és 3,75 (AB, 2H, SCHA; 4,9-5,7 (m, 3H, CH,N és 6-H); 6,11 (d, J- 5 Hz, 7-H); 6,72 (t, J = 70 Hz, 1H, CHF2); 7,2-7,6 (m, 3H, tiazol-H és 2 imidazol-H).

40

nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajos maradékot „Lobar- C’-szilikagél oszlopon ecet-észter:izopropanol:víz (50:20:5) eleggyel kromatografáljuk. Atermékfrakciókat bepároljuk, a maradékot éterrel összekeverjük, miközben a cím szerinti vegyület amorf szilárd anyagként előállítódik (kitermelés: 140 mg).

'H-NMR (DMSO-d6): 6 = 1,16 (s, 9H, (CH3)3); b 2,15 (s, 3H, Cl I3); 3,22 és 3,38 (AB, J - 18 1 íz, 211, SCH2); 3,83 (s, 3H, OCH3); 4,88 (bs, AB, CH2N);

5,19 (d, J = 5 Hz, 6-H); 5,56 (dd, 5 és 9 Hz, 7-H);

5,88 és 5,96 (AB, J = 7 Hz, 2H, £H2OCO); 6,80 (s, 1 55 tiazol-H); 6,95 és 7,06 (egy-egyd, J = 2 Hz, 2 imidazol-H); 7,22 (bs, 211, NI I2); 9,66 ppm (d; J - 9 Hz, 1H, CONH).

Az 1. példa, b) eljárás alapján állítjuk elő azokat a (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletég0 ben R1 és R4 jelentése hidrogénatom, és R2 és R3 jelentései a 3. táblázatban felsoroltak. Az előállítási eljárás hasonló módon történik a 2. táblázatban felsorolt 14—20. példák előállításához is.

9