197018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 197018 2 A találmány tárgya eljárás olyan cefalosporin-származékok előállítására, amelyek a cefem-gyűrű 3'lielyén egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó imidazol-gyűrűvel helyettesítettek. Ezek a vegyületek Gram-pozitív és Gram-negatfv baktériumokkal szemben rendkívül jó antimikrobás hatásűak, és így mikroorganizmusok által előidézett megbetegedések kezelésére gyógyszerként alkalmazhatók. A találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletű cefalosporin-származékok előállítására, melyek képletében R‘ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxil-, karbamoil-, N-metil-karbamoil-csoporttal, egy vagy két halogénatommal, egy vagy két tiazolil-, fenil-, ciklopropil- vagy imidazolil-csoporttal lehet helyettesítve, 2—6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben karboxilcsoporttal lehet helyettesítve, 2— 4 szénatomos alkinilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, amelyek adott esetben 1— 4 szénatomos alkil- vagy karboxilcsoporttal lehet helyettesítve, R3 jelentése iniid;izol-1-il-csoport, amely adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos, adott esetben hidroxil-, karboxil-, ciano-csoporttal szubsztituált alkil-csoporttal, egy vagy két, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoporttal, nitrocsoporttal, 3— 6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, 1 vagy 2 halogénatommal, fenilcsoporttal, vagy metil-tio-csoporttal, adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy metil-amino-csoporttal helyettesített karbamoilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy 3—6 szénatomos ciklohexilcsoporttal lehet kondenzálva, és R4 jelentése hidrogénatom vagy pivaloil-oxi-metilcsoport. Különösen előnyösek a következő példaként felsorolt szubsztituensek: R1 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom. R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, így például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, amelyek egyszeresen, kétszeresen helyettesíthetők, így például egy vagy két fluoratommal, így előnyösen monofluor-metil-csoport, difluor-metil-csoport, az alkilcsoport helyettesíthető még például fenilcsoporttal, jelenti a heteroarilcsoporttal helyettesített alkilcsoportot, így például l,3-tiazol-4-il-helyettesített alkilcsoport, különösen l,3-tiazol-4-ilmetilcsoport vagy imidazollal helyettesített alkilcsoport, így például imidazol-1 -il-etil, karbamoilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, amikoris az aminocsoportok helyettesíthetők, például 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, így különösen N-metil- vagy N-etil- vagy N-propilkarbamoil-metil, 2— 6 szénatomos alkenilcsoport, így különösen 2-propenilcsoport, 2-butenilcsoport; 2—4 szénatomos alkinilcsoport, így különösen propargilcsoport; 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, így különösen ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil vagy ciklohexilcsoport; 3—6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, különösen ciklopropil- és ciklobutil-metil-csoport; R3 jelentése imidazol-l-il-csoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen helyettesíthető, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, így különösen metil-, etil-, propii-, izopropil-, n-butil-, szek-butil, tcrc-butil-csoporttal vagy két inetilesoporttal vagy ctilcsoporttal helyettesíthető, vagy etil-, propii- vagy izopropil-csoportos kombinációban metilcsoporttal is helyettesíthető, hidroxí-1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, így különösen hidroxi-meti!-, hidroxi-etil, hidroxi-propil-, hidroxi-izopropil-, hidroxi-butil-, hidroxi-szek-butil vagy hidroxi-terc-butil-csoport, amikoris például két hidroxilcsoport is lehet az alkilcsoporton; karboxi-1—4 szénatomos alkil-csoport, így különösen karboxi-metil- és karboxi-etil-csoport; ciano-1—3 szénatomos alkil-csoport, így különösen ciano-metil-csoport és ciano-etilcsoport; karbamoil-1—4 szénatomos alkil-csoport, így különösen karbamoil-metil-csoport, karbamoil-etil-csoport; amino-1—4 szénatomos alkil-csoport, így különösen amino-metil-csoport, amino-etilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkil-csoport, így különösen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, előnyösen ciklopropil- és ciklohexilcsoport; fenilcsoport, 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport, így különösen metil-tio-, etil-tio-, propil-tio- és izopropil-tio-csoport; halogénatom, így különösen fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, cianocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport; karbamoilcsoport, amely a nitrogénatomon egyszeresen vagy kétszeresen helyettesíthető, és a helyettesítők lehetnek az 1—4 szénatomos alkilcsoport, így különösen N-metil-, N-etil-, N,N- dimetil-karbamoil-, helyettesíthető hidroxilcsoporttal, így például N-hidroxi-karbamoilcsoport, nitrocsoport, metil-amino-csoport. Ha R3 jelentése imidazol-l-il-csoport, amely két szomszédos, di-dekametilén-gyűrűvé, előnyösen tripentamclilén-gyűrűvé kapcsolódó alkilcsoporttal van helyettesítve, akkor ebben az esetben a következő szubsztituensek lehetségesek: „a”, „b” képletű csoportok, R4 jelentése hidrogénatom vagy pivaloil-oxi-metilcsoport. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját — a képletben R1, R2 és R4 jelentése a (I) általános képletnél megadott, az aminocsoport lehet védett is, és R8 egy imidazollal vagy olyan imidazol-származékkal kicserélhető csoportot jelent, amely a (I) általános képletnél R3 szubsztituensnek megfelelő — imi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
