197014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-4-tia-1-azobiciklo [3.2.0] hept-2-én-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 197 014 8 alkalmas reakciókörülmények között bázis jelenlétében hasítjuk le az észtercsoportot. így az észtert, például a p - nitro - benzil - észtert katalitikus redukciónak vethetjük alá egy vizes/szerves oldószerben, például vízben, etilacetátban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, fémsó, célszerűen fém-hidrogén-karbonát jelenlétében, amelyet ekvivalens mennyiségben vagy kis feleslegben használunk. Ekkor közvetlenül a sót kapjuk. A (IV) általános képletű közbenső terméket illetve az (I) általános képletű vegyületet az A. rcakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A képletekben X, R, R1 cs R4 jelentése a fenti, R13 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoportot védő csoport, R14 és R15 jelentése, egymástól függetlenül, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. R4 előnyös jelentései szintén a fent megadottak. A (VI) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy (X) általános kcpletű vegyülcttel reagáltatjuk, ahol X cs R4 jelentése a fenti, majd a reakcióterméket az R15 csoportot tartalmazó aktivált karbonsavszármazékkal, például egy (XI) általános képletű savhalogeniddel, ahol R15 jelentése a fenti, R16 jelentése klóratom vagy brómatom, reagáltatjuk. Jóllehet számos kiór-tionohangyasav-fenilészter ismert, egyes (X) általános képletű vcgyülctckct korábban még nem írtak le. Ezeket az ismert vegyületek előállítására leírtakkal analóg módszerekkel állíthatjuk elő, lásd például a következő szakirodalmi helyeket: Rivier és Schalch, Helv. Chem. Acta, 6, 605 (1923); Reich és Martin, Chem. Berichte, 98, 2063 (1965). A (X) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében reagáltatjuk a (VI) általános képletű vegyülettel. Előnyösen olyan bázist alkalmazunk, amelynek a pKa-értéke nagyobb vagy egyenlő mint 20. Ilyen bázis előnyösen egy fémtartalmú amin, például lítium - diizopropil - amid, lítium - hexametil - diszilazid, lítium - 2,2,6,6 - telrametil - piperidid, lítium - ciklohexil - izopropilamid vagy nátrium-amid. A reakciót általában aprotikus szerves oldószerben, i mint oxigéntartalmú szénhidrogénben, előnyösen egyi éterben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránbanj dioxánban, glimben vagy diglimben folytatjuk le. Azi alkalmazott reakcióhőmérséklet például -120 és; + 30 °C közötti, előnyösen —78 és —20 °C közötti. ; A (VI) általános képletű vegyület minden móljára! számítva a bázisból például 1 - 3 mólt, előnyösen' 1,5-2,5 mólt használunk. A (X) általános képletű vegyületet előnyösen 1 — 1,5 mól, különösen előnyösen 1-1,1 mól mennyiségben használjuk a (VI) általános képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva. A reagáltatást a következőképpen végezhetjük: A bázist hozzáadjuk a (VI) és (X) általános képletű vegyületek oldatához keverés közben, vagy a (VI) általános képletű oldatához, közömbös atmoszférában, keverés közben adjuk hozzá a bázist, majd pedig a (X) általános képletű vegyület ugyanilyen vagy más oldószerrel készült oldatát. Az aktivált savszármazékot, előnyösen a (XI) általános képletű vegyületet célszerűen a (VI) és (X) általános képletű vegyületek reagáltatásával kapott elegyhez adjuk hozzá, előnyösen 1—2 mólekvivalens mennyiségben, a (VI) általános képletű vegyület mennyiségére vonatkoztatva. A reagáltatást célszerűen — 40 és +40°C közötti hőmérsékleten végezzük, és a (XI) általános képletű vegyületet olyan hőmérsékleten adjuk a reakcióelegyhez, amelyen a (VI) és (X) általános képletű vegyületek közötti reakció lejátszódott, majd pedig melegítést alkalmazunk, vagy a feldolgozást ezen a hőmérsékleten végezzük. A képződő (VII) általános képletű vegyület -SCOR15 általános képletű csoportjának konfigurációja E vagy Z lehet a — COOR általános képletű csoporthoz képest. (Az E és Z jelölés definícióját illetően lásd Allingcr és munkatársai. Organic Chemistry, Worth, New York, 1971, 142. oldal). A képződő izomereket szétválaszthatjuk a következő reakciólépés elvégzése előtt, erre azonban általában nincs szükség, és az izomerkeveréket reagáltatjuk tovább, mivel mindkét izomer az (I) általános képletű vegyületet szolgáltatja. Előnyös, ha a (VI) általános képletű R13 hidroxilcsoportot védő csoportot jelent, amely megakadályozza, hogy a hidroxilcsoport reakcióba lépjen a (X) általános képletű vegyülettel. A (VII) általános képletű vegyületből azután a védőcsoportot eltávolítjuk, hogy biztosítsuk a végtermék kívánt 5R sztereokonfigurációját. A védőcsoportot bármilyen ismert módon eltávolíthatjuk, amikor is a (Vili) általános képletű vegyületet kapjuk. Előnyös R13 csoportok azok, amelyek összeférhetők a (VII) általános képletű vegyület szintézisénél alkalmazott reakciókörülményekkel, és amelyek azután olyan reakciókörülmények között távolíthatók el, amelyek között a képződő (VIII) általános képletű vegyület stabil marad. Azt tapasztaltuk, hogy a (VIII) általános képletű vegyület gyakorlatilag stabil protonforrás, például sósav, vizes sósav vagy vizes hidrogén-fluorid jelenlétében. Ennek megfelelően az előnyös R13 hidroxilcsoportot védő csoportok egyik típusa az, amely savas közegben eltávolítható. Ilyen csoportok a szakirodalomból ismertek, ilyenek például a következők: tetrahidropiranil- vagy tetrahidrofuranil-csoport, acetál- vagy ketálcsoport, például egy (i) általános képletű csoport, ahol R17 és R18 azonos vagy különböző, és a jelentésük hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, vagy R17 és RIB a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-7 szénatomos cikloalkilgyürüt képeznek, R19 jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, vagy R17 és R19 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, illetve az oxigénatommal együtt, tetrahidropiranil gyűrűt képeznek. R13 szililétert is jelenthet, például olyan szililétert, amelynél a szilíciumatomhoz legfeljebb három szubsztituens kapcsolódik, amelyek előnyösen összesen legfeljebb 24 szénatomosak. A három szubsztituens lehet azonos vagy különböző, és jelenthet alkil-, alkenil-, cikoalkil-, fenil- vagy fenil - alkil - csoportot, amelyek lehetnek szubsztituálatlanok vagy a fentiek szerint szubsztituáltak. A szililcsoport lehet például egy -SiR8R9R10 általános képletű csoport, ahol R8, R9 és R10 jelentése a fenti, azaz azonosak vagy különbözőek lehetnek, s a jelentésük kisszénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport lehet. így a szililcsoport 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
