197014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-4-tia-1-azobiciklo [3.2.0] hept-2-én-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
55 197 014 56 széles szingulctt), 7,41 (IH, széles szingulett), 7,40, 7,97 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,60, 8,19 (4H, AA’BB’, J == 8,8 Hz), 8,28 (1H, széles dublett, J = 7,9 Hz). 107. példa 5(R) ,3 - [4 - (I - Karbamoil - 2 - hidroxi - etil)- karbamoil - fenoxi] - 6(S) - [l(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - I - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó A 106. példa szerint előállított 95,6 g 4 - nitro - benzil - észter, 16,7 mg káliumhidrogénkarbonát, 95 mg 10%-os palládium/szén katalizátor, 10ml vizes 10 ml etilacetát elegyét 345 kPa körüli nyomáson hidrogéneztük a reakció befejeződéséig. Az elegyet Ceiite(R) szűrési segédanyagon szűrtük át, a vizes fázist etilacetáttal extraháltuk, majd liofilizáltuk. Ilyen módon 54 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványszürke por alakjában. MMR-spektrum (d6-dimetilszulfoxid) delta-értékek: 1,17 (3H, dublett, J = 6,2 Hz), 3,63 (1H, kettős dublett, J = 5,9 és 1 Hz), 3,60-3,75 (2H, multipletl), 3,83 — 4,03 (IH, multiplett), 4,35 — 4,48 (IH, multiplen), 5,20 (IH, széles dublett, J = 5,0 Hz), 5,60 (IH, dublett, J=l Hz), 7,01 (IH, széles szingulctt), 7,47 (IH, széles szingulett), 7,11, 7,91 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz), 8,64 (IH, széles dublett, J = 7,6 Hz). 108. példa 5(R),3 - [4 - N - (4 - Nitro - benziloxi - karbonil- metil - karbamoil - metil) - karbamoil - fenoxi]- 6(S) - [ 1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia- 1 - azabieiklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav- (4 - nitro - benzil) - észter 50 pl trietilamint adtunk 155 mg 5(R),3 - [4 (penta- fluor - fenoxi - karbonil) - fenoxi] - 6(S) - (l(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 151 mg glicil - glicin - (4 - nitro - benzil) - észter - (p - toluol - szulfonát) - só és acetonitril clegyéhcz, keverés közben. A reakcióelcgyet a reakció befejeződéséig kevertük, majd az oldószer egy részét lepároltuk, a maradékhoz etilacetátot adtunk, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet szárazra pároltuk. A maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáltuk, eluáiószerként hexánból, etilacetátból és metanolból álló oldószerelegyeket használva. Ilyen módon 103 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (deuterokloroform) vmaj-érték: 1794 cm-1. MMR-spektrum (d6-dimeíilszulfoxid) dcita-crtékck: 1,16 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 3,31 (2H, szingulett), 3,33 (2H, szingulett), 3,92 — 4,06 (2H, multiplett), 5,28 (2H, széles szingulett), 5,28, 5,40 (2H, AB kvartett, J = 13,9 Hz), 5,78 (IH, dublett, J- 1,0 Hz), 7,40, 7,95 (4H, AA'BB’, J = 8,8 Hz), 7,59, 8,18 (4H, AA’BB’, J =8,8 Hz), 7,65, 8,23 (4H. AA’BB'. J = 8,7 Hz), 8,45 (IH, széles szingulctt), 8,89 (IH, széles szingulett). 109. példa 5( R),3 - [4 - (N - Karboxi - metil - karbamoil - metil - karbamoil) - fenoxi] - 6(S) - [ I(R)- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia- 1 - azabiciklo[3.2.0]hepl - 2 - én - 2 - karbonsav- káliumsó Hasonló módon jártunk el, mint az 58. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 108. példa szerint előállított 100 mg megfelelő 4 - nitro - benzil - észtert és 13,6 mg káliumhidrogénkarbonátot alkalmaztunk. így 45 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vmaxérték: 1770 cm-1. MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,28 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,77 (2H, szingulett), 3,94 (IH, kettős dublett, J = 1,1 Hz és 5,9 Hz). 4,12 (2H, szingulett), 4,25-4,34 (IH, multiplett), 5.69 (IH, dublett, J = 1.1 Hz), 7.38. 7,85 (411, AA'BB’, J = 8,8 Hz). 110. példa 5( R) ,3 - (4 - N - (5 - Amino - 5 - (4 - nitro- benziloxi - karbonil) - pentil) - karbamoil - fenoxi] - 6(S) - [ l(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept -2-én- 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter 325 pl trietilamint adtunk 127 mg 5(R),3 - [4 - (pcntalíuor - fenoxi - karbonil) - fenoxi] - 6(S) - [1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azubicikio[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4- nitro - benzil) - észter, 350 mg L - lizin - (4 - nitro - benzil) - észter- bisz - (p - toluol - szulfonát) - só és acetonitril clegyéhcz keverés közben. A reakcióelcgyet a reakció befejeződéséig kevertük, ekkor etilacetátot adtunk hozzá, a szerves oldatot vízzel, majd vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáltuk, eluáiószerként hexánból, etilacetátból és metanolból álló elegyeket használva. Ilyen módon 105 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum vm„-értékek: 1735, 1785 cm'1. MMR-spektrum (d6-dimetilszulfoxid) delta-értékek: 1,16 (3H, dublett, J = 7,0 Hz), 1,28- 1,70 (6H, multiplett), 3,14—3,48 (3H, multiplett), 3,91 (IH. kettős dublett. .1 = 1,1 Hz és 5,8 Hz), 5,25 (2H, széles szingulett), 5,27, 5,40 (2H, AB kvartett, J = 14,2 Hz), 5,77 (IH, dublett, J= 1,3 Hz), 7,35, 7,88 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz), 7,56-7,65 (4H, multiplett), 8,15-8,24 (4H, multiplett), 8,49 (IH, triplett, J = 5,4 Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 29
