197013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-heterociklusos)-metilén-peném-származékok előállítására
27 197 013 28 5(a) művelet 2,4 - Dimetil - oxazol - 5 - aldehid [(45) termék] előállítása 1,54 g 2,4 - dimetil - 5 - oxazol - karbonsavat (J. W. Cornforth cs R. H. Cornlbrth, J. Chem. Soc. 1953, 94) 20 ml tionil-kloriddal 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, utána a fekete színű oldatot bepároljuk, a maradékhoz toluolt adunk, és ismét bepároljuk, így 1,15 g hozammal fekete, gumiszerű termék alakjában kapjuk a (44) számú nyers savkloridot. vm„x (CH2CI2) 1755 cm'1; 5ppm (CDClj) 2,50 (s), 2,55 (s). 1,15 g fentebb készült, nyers savkloridot 20 ml acetonban oldunk, és szobahőmérsékleten előbb 4,2 g trifenil-foszfmt, majd utána 5,31 g bisz(trifenil - foszfin) - rész(l) - [tetra - hidro - borát]-ol adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyct egy órán át állni hagyjuk, majd szűrjük, és bepároljuk. A maradékot éterrel 10 percig keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálásra etil-acetát és hexán elegyeit használva 520 mg hozammal alacson olvadáspontú, szilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti (45) számú aldehidet. vmax (CHjClj) 1685, 1670 cm-'; őppm (CDC13) 2,45 (3H, s), 2,54 (3H, s), 9,84 (1H, s). Ez a termék kielégítően tiszta a soron következő lépéshez. 5(h) művelet 1 - (tercier - Butil - dimetil - szilit) - 3 - [hidroxi - (2,4 - dimetil ~ 5 - oxazolil) - metilj - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - on [ (46) számú termék] előállítása 1,99 g (4,34 mmól) 1 - (tercier - butil - dimetil - szilil) - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - ont [(1) - számú termék] 520 mg (4,16 mmól) (45) számú 2,4 - dimetil - oxazol- 5 - aldehiddel az 1(a) műveletben leírtak szerint reagáltatva, a feldolgozás után két frakciót kapunk, amelyek kromalográíia segítségével részben elválaszthatók. A 290 mg súlyú kisebb polaritású frakció 4 : I arányban tartalmazza a (46) számú cím szerinti azetidinonszármazék transz-izomerjél („A” izomer) és cisz-izomerjét („B” izomer). vmftX (CH2C12) 3600-3300, 1745 cm“1; őppm (CDClj) 0,13 (4,8H, s), 0,35 (0,6H, s) 0,38 (0,6, s), 0,89 (7,2H, s), 0,98 (!,8H, s), 1,59 (0,8H, d, 75,6Hz), 1,95 (0,6H, s), 1,99 (2,4H, s), 2,35 (2,4H, s), 2,36 (0,6H, s), 2,90 (0,2H, d, J 5,3 Hz), 3,53 (0,2H, dd, 71,5, 4,6Hz), 3,67 (0,8H, dd, 71,7,3,2Hz), 3,76 (0,2H, széles d, 74,7Hz), 4,14 (0,8H, dd, 73,2, 5,6Hz), 4,43 (0,8H, d, Jl,7Hz), 4,79 (0,2H, d, 74,7Hz), 7,15-7,56 (15H, m). (talált [MH]+ 585). A nagyobb polaritású 610 mg súlyú frakció a (46) számú cím szerinti azetidinonszármazék transzizomerjét („C” izomer) tartalmazza. v„„ (CH2C12) 3600 - 3300, ! 740 cm ' 1; őppm (CDClj) -0,02 (3H, s), 0,09 (3H, s), 0,87 (9H, s), 1,81 (3H, s), 2,31 (3H.s), 2,56 (1H, d, 79,8Hz), 3,79 (IH, dd, 71,9, 7,2Hz), 4,04 (1H, d, 71,9Hz), 4,09 (IH, dd, 77,3 9,6Hz), 7,12-7,53 (I5H, m). (talált [MH]+ 585). A kisebb polaritású és nagyobb polaritású frakciók további 360 mg mennyisége izolálható, amely a két frakciót a fenti sorrendben 1 : 2 arányban tartalmazza, és további kromatográfiás eljárással tisztítható. 5(c) művelet (3RS.4SR) ~ 3 - [Hidroxi - (2,4 - dimetil - 5 - oxazolil) - metil) - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - ott [(47) számú termék] előállítása 730 mg 5(b) művelet szerint előállított (46) szá,ú C izomer alkoholt az 1(b) műveletben leírlak szerint kezelve 460 mg (78 %) hozammal kapjuk a cím szerinti (47) számú azetidinonszármazékot. v,„„ (CH2C12) 3600-3200, 1770 cm“1; őppm (CDClj) 2,14 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,60 (IH, széles s, kicserélhető), 3,45 (IH, dd, 7 2,7, 4,0Hz), 4,18 (IH, s), 4,47 (IH, d, 7 2,7Hz), 5,13 (1H, széles d, d-tá élesedik, 74,0Hz D20-val elcserélve), 7,12-7,53 (15H, m). (talált [MH + dietilamin]+ 544). 5(d) művelet (3RS,4RS) - 3 - [Acetöxi - (2,4 - dimetil - 5 - oxazolil) - metil] - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - on f (48) számú termék] előállítása 410 mg 5(c) művelet szerint előállított (47) számú alkoholt az 1(c) műveletben leírtak szerint kezelve 430 mg (96 %) hozammal kapjuk a cím szerinti (48) számú azetidinonszármazékot. vmBX (CH2C12) 3380, 1775, 1740 cm“1; őppm (CDCI3) 2,07 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,59 (IH, dd további finom csatolással 7»3,«7Hz), 4,22 (IH, széles s), 4,63 (IH, d, 7 2,7Hz), 5,14 (IH, d, 7 6,7Hz), 7,22-7,73 (15H, m). 5(e) művelet (3RS,4SR) - 3 - [Acetoxi - (2,4 - dimetil - 5 - oxazolil) - metil] - l - [1 - (4 - nitro - benzil) - oxi - karbonil - 1 - trifenil - foszforanilidén - metil] - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - on [51) számú termék] előállítása 410 mg 5(d) művelet szerint előállított (48) számú acelátot az 1(d) műveletben leírtak szerint előbb a (49) számú hidroxi-észterré alakítunk, vm„ (CH2C12) 3500, 1755, 1750 cm“1; e hidroxi - észtert az (50) számú klór-észterré alakítjuk, vmnx (CH2C12) 1785, 1750 cm“1; végül ez utóbbi klór-észterből 443 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
