197010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-benzimidazol és pirrolo-benzoxazol-származékok valamint az ezeket tartalmazó gyógyszekészítmények előállítására
15 197 010 16 20. példa á 17. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 12,0 g (0,063 mól) 5,6 -díamíno - 3,3 -dimetil - indolin - 2 - ónból és 25 ml tiofoszgénből 2,75 g (19%) 7,7 - dimetil - 2 - merkapto - 6,7 - dihidro - 31í,5il - pirrolo[2,3 - fjbenzimidazcl - 6 - ont állítunk elő. A termék tisztítás után szilikagéllel töltött oszlopon keresztül kromatografálásra kerül, futtatószerként 7:3 arányt! diklór-metánmetancl elegyet használunk, végül metanolból kristályosítjuk ki. 300 °C feletti hőmérsékleten olvad. 21. példa 1,7,7-diinctil-2-hidroxi-6,7-dihidro-5H- pirrolof2,3-f]-benzimidazol-6-on 6,1 g6 - amino - 5 - (tnetil- amino) - 3,3 - dimetil - indolin - 2 - önhöz 250 ml dioxánban 9,8 g 1,1- karbonil-diimidazolt adunk és két órán át forraljuk visszafolyatás közben. Az oldatot vákuumban szárazra pár oljuk és a visszamaradó vöröses színű olajos anyagot 20% -os vizes sósavoldatíal két órán át forraljuk visszafolyatás közben. A keveréket szobahőmérsékletűre hűtjük le, majd vizes ammóniaoldattal semlegesítjük, jéggel történő hűtés közben. A keletkezett csapadékot szűrjük és metanolból átkristályosííjuk. így 2,0 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amely 364—367 'C-on olvad. 22. példa 7,7-dimetil-2-hidroxi-6,7-dihidro- 3H, 5H-pirroío[2,3-f]benzoxazol-6-on 2,1 g 5 - hidroxi - 6 - nítro - 3,3 - dimetil - indolin - 2 - ont 50 ml dioxán és 50 ml metanol elegyében, 0,4 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. 700 ml hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A keletkezett sötét színű maradékot (1,8 g) tisztítás nélkül azonnal feldolgozzuk. A maradékot 50 mi dioxánban oldjuk és 2,5 g 1,1’karbonil-dümidazolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. 800 g szilikagélt és futíatószerként 15:1 arányú dik'ór-metánmetano! elegyet használunk. A megfelelő frakciókat bepároljuk, a maradékot diklór-metánnal digeráljuk és szűrjük. így 1,6 g színtelen kristályos anyagot nyerünk, amelyet rnetil-etil-ketonból kristályosítunk át. így 1,05 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. A tennék 297—299 "C-on c'vad. 23. példa 7,7-dinietil-2-arnino-6,7-dihidro-3H, 5H- pirrolo[2,3-f]benzimidazol-6~on 3,00 g (0,016 mól) 5,6 - diamino - 3,3 - dimetil - indolin - 2 - ont 100 ml etancíban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten 1,82 g (0,017 mól) bróm-ciánt adunk hozzá és két óránál kevetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etanolban oldjuk, aktív szénnel kezeljük és aceton hozzáadásával leválasztjuk. Acetonból és kevés etanolból átkristályosftva 1,05 g (22%) cím szerinti vegyületet kapunk hidrobromidja alakjában. A termék olvadáspontja 300-305 “C. -24. példa 2-(4-piridíl-küíbonil-amino)-7,7-dim'nil- 6, 7-dihidro-3H, 5H-pirrolo[2,3-f]benzimidazul-6-on A 23. példában leírtak szerint előállított vegyület 2,7 g-jához (9,1 nrimól) és 3,8 ml trietil-aminhoz 50 ml piridinhen részletenként, 0°C-on, 1,62 g (9,1 mrnó!) izonikotinsav-hidroklcridot adunk. A reakcióelegyet öt órán át melegítjük 50°C-on, ezután a piridíní ledesztilláljuk és a maradékot vízzel digeráljuk. Etanolból történő átkristályosítás után 1,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amely 300 °C-on olvad. 25. példa 7,7-dime.iil-2-(metil-merkapto)-6,7- dihidro-SH, 5H-pirrolo[2,3-f]~ benzimidazol- 6-on 1,35 g (5,79 minői), a 20. példában leírtak szerint előállított vegyületet és 0,8 g kálium-karbonátot szuszpendálunk 120 ml acetonban. Húsz perc múlva jéggel történő hűtés közben cseppenként 0,4 ml jódmetánt adunk hozzá. 40 óra múlva az oldószert szobahőmérsékleten, vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízzel digeráljuk. A terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 7:3 arányú diklór-metánmetanol elegyet használunk, majd metanolból kristályosítunk át. így 0,7 g (49%) cím szerinti vegyületet nyerünk, amely 248-250'C-on olvad. 26. példa 2-[2-( etoxi-karbonil) -etil]- 7,7-dimetii-6,7-dihidro-3H, 5H, -pirrolo[2,3-f]bsnzimidazol-6-on A4, példában leírtak szerint előállított íermék0,41 g-ját — mely mólonként 1,6 mól vizet tartalmaz —18 ml sósavgázzal telített eíanollai fonaljuk visszafolya-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
