197007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c]-l,5-naftiridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 197 007 22 500 ml jégtörmelékre dekantáljuk és 50%-os nátrium-hidroxid-oldatta! megiúgosítjuk. Az elegyet 2X300 ml diklór-metánnal extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 7,59 g olajat nyerünk, amely TLC elemzés alapján — sziükagélen, etil-acelátta! — a kívánt terméken kívül három jelentős szennyezést tartalmaz. A terméket először HPLC eljárással, sziükagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. így 1,85 g kétkomponensű olajat kapunk, az olaj 1,2,3,4 - tetrahidrobenzo[cj -1,5 - naftiridint tartalmaz a kívánt terméken kívül. További, hasonló módon végzett HPLC eljárással való tisztítást végzünk, az elválasztás optimalizálására a reciküzálásos technikát alkalmazzuk. Ily módon 1,66 g olajat nyerünk. A kapott olajat 1,38 g hasonló módon kapott anyaggal egyesítjük, és az olaj metanolos oldatához feleslegben levő éteres hidrogén-kloridot adunk. A kapott oldatot bepároljuk. Ily módon 3,44 g nyersterméket kapunk, amelyet 150 ml abszolút etanolból átkrístályosítva 0,82 g kristályos terméket kapunk. Az anyalúg bepárlásával és a visszamaradó anyag 100 ml abszolút etanolból való átkristályosításával további 1,43 g kristályt nyerünk. A két részletben nyert anyagot egyesítjük, miután TLC elemzéssel — sziükagélen, metanollal — megbizonyosodtunk azonosságukról. Ily módon 2,25 g kristályos terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 206— 209 'C, (átalakulás gázfejlődéssel), 261—274 “C. Elemzési eredmények a C13H14N2 • 2HC1 képlet alapján: számított: C 57,58; H 5,95; N 10,33%; talált: C 57,52; 116,25; N 10,23%. 13. Példa l-(2-Fenil-etil)-l, 2,3,4-tetrahidrobenzo[c]-l, 5-naf:iridin előállítása 5,11 g 1 -(fenil-aceti!)- 1,2,3,4-tetrahidro-benzole] - l,5-naftiridin300 ml szűréssel szárított tetrahidroíuránban készült oldatához keverés közben gyorsan hozzáadunk 68 ml 1 mól/i-es boráu-íetrahidrofurán komplexet. A kapott oldatot éjszakán át nitrogéngáz atmoszférában, a nedvesség kizárásával keverjük, majd 24 órán át állni hagyjuk. Ezután a rcakcióelegybe 60 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk, majd az elegyet a tetrahidrofurán eltávolítására bepároljuk. A kapott olajos, vizes elegyet 100 ml vízzel tovább hígítjuk, majd 2x200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A termék viszkózus olaj formájában jelenlevő borán komplexét 30 ml jégecetben okijuk, majd nitrogéngáz atmoszférában óvatosan 15 ml tömény hidrogén-kloridot adunk hozzá. Eközben élénk gázfejlődést észlelünk. A reakciőelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot 200 ml vízzel hígított 500 m! törtjégre dekantáljuk, és 50%-os nátrium-hidroxid-oldatíal meglűgosítjuk. Az elegyet ezután 2X250 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk, 4,72 g olajat nyerünk. A kapott olaj TLC elemzés alapján — sziükagélen, etil-acetáttal — a kívánt terméken kívül 1,2,3,4 - tetrahidro - benzo[c] - 1,5 - naftiridint tartalmaz. Az elegyet preparatív HPLC eljárással, szi'ikagélen, etil-acetát alkalmazásával, az átfedő frakcióknak űj oszlopon való ismételt tisztításával tisztítjuk. Ily módon 1,92 g terméket nyerünk viszkózus olaj formájában. Ezt a terméket 2,52 g hasonló módon kapott tiszta termékkel egyesítjük. Elemzési eredmények; számított: C 83,30; H6,99%; talált: C 83,08; H7,06;%. 15. Példa (± )-l -[(2-Trifíuor-metil-feni!)metil]-5-oxo-2-pirrolidinkarbonsav előállítása 17,4 g nátrium - hidroxid - szemcse 275 ml vízben készült oldatához hozzáadunk 131 g (±) - 1 - f(2 - triíluor - metil - feni!) - metil - 5 - metoxi - karbonil - 2 - pirrolidinont, és az elegyet 4 órán át gőzfürdőben melegítjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd összesen 1000 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 50 m! tömény hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd összesen 900 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 800 ml átkristályosítva 49,8 g kristályos anyagot kapunk. A kapott termék olvadáspontja 139-141 *C Elemzési eredményeka Cj.,H12F3N03 képlet alapján: számított: C 54,36; H4,21; N 4,88%; talált; C 54,09; H4,38; N 4,78%. 16. Referencia példa 1,10a-Dihidro-7-metil-pirro!o[l, 2-bJ- izokinolin-3, 10[2H, 5H]-dion előállítása 31,49 g (±) -1 - [(3 - metil -fenil) - metil] - 5 - oxo - 2 - pírrolidiuonkarbonsav 800 ml vízmentes diklórmetánban készült oldatához hozzáadunk 17,67 gtionil-kloridot, és a kapott oldatot 5 órán át keverés mellett, nedvesség kizárásával visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, majd jeges vízbe hűtjük (3 °C), és erőteljes keverés mellett 54,0 g alumfnium-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 1,5 órán át jégfürdőben hűtve keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, a keverést folytatjuk, és a reakciőelegyet időszakosan 3 órán át gőzfürdőn melegítjük, hogy a reakciósebességet növeljük. Ezután a reakciót jégdaraboknak és víznek a reakcióelegyhez való hozzáadásával leállítjuk, a két fázist elkülönítjük, és a vizes fázist összesen 1000 ml diklór-metánnal ex:ruhájuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd olajjá pároljuk be. A. kapott olajat éjszakán át hűtés mellett tároljuk. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, sziükagélen, etil-acetát eluens 150 ml/ perc áramlási sebessége mellett tisztítjuk. A megfele-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
