197001. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 197 001 6 2. Akut toxicitás-vizsgálat 5 hetes hím ICR patkányokat használtunk erre a célra, mégpedig 5—5 állatot csoportonként. A vegyületeket orálisan adtuk be mindegyik adag esetében. A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg. 2. táblázat Akut toxicitds Vizsgált vegyület LDju (mg/kg) 8. példa (szabad) >2000 8. példa (nátriumsó) > 2000 A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákon is bemutatjuk. A találmány keretein belül a kívánalmaknak megfelelően változtatások végezhetők. Kiindulási anyag előállítása 6 Klór - N - (1H - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 1,59 g 6-klőr-pirazin-2-karbonsav 30 ml tetrahidrofuránnak készített szuszpenziójához hozzáadunk egymás után cseppenként 1,54 ml trietilamint és 1,36 ml pivaloil-kloridot keverés közben 0 ”C-on. Az elegyct 1 óra hosszat keverjük 0 °C-on és utána hozzáadunk 0,94 g 5-amino-lH-teírazolt, majd a reakcióelegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet és 50 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/ metanol-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 0,78 g kívánt vegyületet kapunk halványpiros kristályok alakjában. Op. 261-264 °C (bomlik). Analízis QH4CIN7O képletre számított: C 31,94, H 1,79, N 43,46%; talált: C 32,03, II 1,70, N 43,68%. 1. példa N - (1H - 5 - Tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxam iá 1,50 g pirazin-2-karbonsav 50 ml íetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0 "C-on, keverés közben egymás után hozzácsepegtetünk 1,85 ml trietil-amint és 1,27 ml etil-klór-karbonátot. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük és utána hozzáadunk l,35g 5-amino-lH-tetrazolt, majd a reakcióelegyet 28,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és híg hidrogénklorid-oldattal mossuk Ily módon 2,05 g színtelen kristályokat kapunk, amelyeket dimetil-szulfoxidbói átkristályosítunk és így színtelen kristályos termékhez jutunk. Op. 291—296 °C (bomlik). Analízis GJI5N7O képletre számított: C 37,70, 112,64, N 51,29%; talált: C 37,43, 11 2,97, N 51,74%. 2. példa 6 - (Metil - amino) - N - (111 - 5 - tetrazolil) - pirazin -2 - karboxamid 2,26 g 6 - klór - N - (1H - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 30 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 6,50 ml 30%-os etanolos metil-amin-oldatot és az elegyet 24 óra hoszszat 80—90 °C-on melegítjük lezárt csőben. A reakcíóelegy pH-ját 3-ra állítjuk be etanolos hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanol-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 1,57 g kívánt terméket kapunk halványsárga tűkristályok alakjában. Op. 260 *C (bomlik). Analízis C7HaN,iO képletre számított: C 38,18, H 3,66, N 50,89%; talált: C 38,16, H 3,85, N 51,14%. 3. példa 6 - (Etil ■ amino) - N - (111 - 5 - tetrazolil) - pirazin- 2 karboxamid 2,26 g 6 - klór - N - (1H - 5 tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid 30 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 4,05 ml 70%-os vizes etilamin-oldatot. Az elegyet 24 óra hosszat keveijük lezárt csőben. A reakcióelegy pH-ját ezután 3-ra állítjuk be etanolos hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetilszulfoxid/metanolelegyből átkristályosítjuk. Ily módon 1,66 g kívánt vegyületet kapunk halványsárga tűkristályok alakjában. Op. 272—273,5 °C (bomlik). Analízis C8Hi0N8O képletre számított: C 41,02, H 4,30, N 47,84%; talált: C 40,95, H 4,45, N 47,99%. 4. példa 6 - (n - Propil - amino)- N - (JH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid 1,13 g 6 - klór - N - (1H - 5 - teirazoül) - pirazin - 2 karboxamid 20 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 2,06 ml n-propil-amint és az elegyet 24 óra hosszat 80—90 *C-on melegítjük lezárt csőben. A reakcióelegy pH-ját etanolos hidrogénklorid-oldattal 3-ra állítjuk be. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanol-elegyből átkrístáiyosftjúk, így 0,91 g kívánt vegyületet kapunk halványsárga tűkristályok alakjában. Op. 278-279,5 *C (bomlik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
