196995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrokinilin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196 995 4 fonsav(l,5), a foszforsav, a salétromsav, a kénsav, az oxálsav, a tejsav, a borkősav, az ecetsav, a szalicilsav, a benzoesav, a hangyasav, a propionsav, a pivalinsav, a dietil-ecetsav, a malonsav, a borostyánkősav, a pimelinsav, a fumársav, a maleiasav, az almasav, a szulfaminsav, a fenil-propionsav, a glükonsav, az aszkorbinsav, az izonikotinsav, a nikotinsav, a metánszulfonsav, a p-toluol-szulfonsav, a citromsav és az adipinsav. Előnyösek a gyógyászatilag elfogadható savaddfcids sók. A savaddfciós sókat ismert módon a komponensek összekeverésével, célszerűen megfelelő hígftószerben, illetve diszpergálószerben állítjuk elő. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületekből állítjuk elő a (VI) általános képletű vegyületekkel — a képletben n, Y és Z jelentése a megadott — a (b) eljárásnál leírt nukleofil szubsztítúciós körülmények között. A kapott (II) általános képletű terméket ezután izolálhatjuk a (III) általános képletű vegyületekkel való reakció előtt, de felhasználhatjuk a (II) általános képletű vegyületeket közvetlenül is. A (IV) általános képletű vegyületek előállítása például a 0 025 864 számú európai szabadalmi leírásból ismert. A (III), (V) és (VI) általános képletű vegyületek a kereskedelemben hozzáférhetők, irodalomból ismertek vagy ismert eljárások szerint hozzáférhető kiindulási vegyületekből előállíthatok. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyászat ilag elfogadható savaddfciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek különösen vérnyomáscsökkentő, főként antiarritmiás hatással rendelkeznek. így alkalmasak a szív- és a keringési rendszer megbetegedéseinek, különösen szív arritmiák, továbbá a hipertónia kezelésére. A találmány szerint előállított tetrahidrokínolinszármazékok alkalmasak tehát emberek gyógyítására önmagukban vagy más találmány szerint előállított vegyülettel és gyógyászatiig megfelelő hordozó- és adalékanyagokkal összekeverve. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyászat ilag elfogadható sóik széles adagolási tartományon belül hatásosak. A beadagolt hatóanyag mennyisége függ a kezelés módjától, az adagolás módjától, a beteg állapotától és súlyától. Orális adagolásnál megfelelő eredményeket értünk el 0,01 mg, előnyösen 0,1 mg-tól 100 mg, előnyösen 20 mg-ig terjedő adagolási mennyiséggel (az adagolási mennyiség 1 kg testsúlyra vonatkoztatott). Embereknél a napi adag 1—1200 mg, az egységnyi adag 0,5—400 mg, előnyösen egyszer, kétszer vagy háromszor naponta. Intravénás vagy intramuszkuláris alkalmazás esetén a napi adag 0,1—400 mg A találmány szerint előállított vegyületeket és gyógyászatiig elfogadható sóikat gyógyászati készítményekké alakíthatjuk úgy, hogy a hatóanyag hatásos mennyiségét a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal, és adott esetben adalékanyagokkal enterális vagy panrenterális készítménnyé alakítjuk. Előnyösen tablettákat vagy zselatin-kapszulákat alkalmazunk, ezek a hatóanyagot hígítóanyagokkal vagy hordozóanyagokkal, például laktózzal, dextrózzal, nyers cukorral, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel, s/kosítóanyagokkal, így kovafölddel, talkummal, sztearinsawal, vagy ennek sójával, így magnézium- vagy kalciumsójával és/vagy polietilén-glikollal együtt tartalmazzák. A tabletták adott esetben kötőanyagot, így magnézium-alumfnium-szilikátot, keményítőt, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboximetil-cellulózt és/vagy polivinil-pirrolidont és kívánt esetben színezékeket, ízjavító anyagokat, édesítőszereket és egyéb segéd- és adalékanyagokat tartalmaznak. Az injektálható oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, lehetnek sterilizáltak és tartalmazhatnak adalékanyagokat illetve segédanyagokat, így konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesftőszereket és/vagy emulgeálószereket, oldódásközvetítő szereket, az ozmotikus nyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy pufferanyagokat. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények tartalmazhatnak kívánt esetben további gyógyászatilag értékes anyagokat, a készítményeket az ismert keverési, granulálási és drazsfrozási módszerek szerint állítjuk elő, hatóanyagtartalmuk 0,1-75%, előnyösen 1-50%. Találmányunkat a következő példákkal mutatjuk be. 1. példa 8 - [3 - (Izopropil - amino) - propoxi] -1 -nikotinoil -1,2,3,4 - tetrahidrokinolin - oxaldt előállítása 18,4 g (50,0 mmól) 8 - (3 - klór - propoxi) - 1 - nikotinoil - 1,2,3,4 - tetrahidrokinolin - hidrokloridot feloldunk 800 ml dimctil - formamidban, 8,3 g (50,0 mmól) kálium-jodiddal és 148 g (2,50 mól) izopropil-aminnal elegyítjük és 3 órán át 80 °C hőmérsékleten kevetjük. A kapott reakcióelegyet 3 liter jeges vízre öntjük és többször metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumot többször vízzel mossuk, szárítjuk és rotációs bepárlóberendezésben bepároljuk. 13,2 g (74,8%) anyag marad vissza olajként. A kristályos termék előállítása céljából a nyers terméket 40 ml acetonban oldjuk, cseppenként 3,37 g oxálsavnak 30 ml acetonban készített oldatával elegyítjük és 9 órán át kevetjük. A kapott csapadékot leszívatjuk és vákuumban szárítjuk. így 10,8 g 8 - [3 - izopropil - amino) - propoxi] - 1 - nikotinoil - 1,2,3,4 - tetrahidrokinolin - monooxalátot kapunk, op.: 213—220 °C. Izopropanolból való átkristályosítás után analitikailag tiszta terméket kapunk, op.: 215—219 °C. A kiindulási vegyületként alkalmazott 8 - (3 - klór - propoxi) - 1 - nikotinoil - 1,2,3,4 - tetrahidrokinolin - hidrokloridot a következők szerint állítjuk elő. 35,6 g (0,14 mól) 8 - hidroxi - 1 - nikotinoil -1,2,3,4 - tetrahidrokinolinnak 200 ml vízmentes dimetil-formamidban készített oldatát részletenként 7,40 g (0,154 mól) 50%-os nátriumhidrid-diszperzióval elegyítünk és 40 percig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
