196994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196994 6 GO Rl és Rj azonosan fenil-, p-fluor-fenil- vagy p-klórfenil-csoportot és —CnHJn------CH2— csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek közül néhány tartalmazhat egy vagy több aszimmetrikus szénatomot. Ennek megfelelően ezek rácéin elegy, illetve ha több aszimmetrikus szénatom van a molekulában, több racém elegy keveréke formájában, valamint a különböző optikailag aktív vegyület formájában fordulhat elő. Az (I) általános képletű vegyületeket általában ismert módszerekkel lehet előállítani, amelyek az irodalomból (pl. standard művekből, mint például I főnben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York) ismertek, éspedig olyan reakciókörülmények között, amelyek az ilyen reakciók esetén szokásosak. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok kívánt esetben in situ készíthetők el oly módon, hogy ezeket a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal tovább alakítjuk (I) általános képletű vegyületekké. A (II) általános képletű vegyületekben X1 jelentése előnyösen X, ennek megfelelően a (III) általános képletű R2 és R3 előnyösen együttesen Nil csoport. Az X csoport előnyösen klór- vagy brómatom, lehet azonban jódatom vagy hidroxilcsoport vagy a hidroxilcsoport reakcióképes funkciós származéka, különösen 1—6 szénatomos alkilszulfoniloxi- (például metánszulfonil-oxi-) vagy 6—10 szénatomos arilszutfonil-oxi-csoport (például benzolszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi-, 1- vagy 2-naftalinszuIfoniI-oxi-csoport). Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek különösen Py—A—Cl vagy Py—A—Br általános képletű és (III) általános képletű vegyületek reakciójával állíthatók elő, ahol R2 és R3 együttesen NH csoportot jelölnek (melyeket a továbbiakban (Illa) képlettel jelölünk). A (II) és (III) általános képletű vegyületek részben ismert vegyületek, részben ismert eljárásokkal előállíthatok. A Py—A—OH általános képletű primer alkoholok például a megfelelő 'karbonsavak vagy azok észtereinek redukciójával állíthatók elő. Tionil-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszfor-tribromiddal vagy hasonló halogénezőszerekkel végzett kezelés a megfelelő Py—A—Hal általános képletű vegyületeket eredményezi. A megfelelő szulfonil-oxi-származékok a Py—A—OH képletű alkoholokból a megfelelő szulfonsav-kloriddal végzett átalakítással állíthatók elő. A Py—A—J általános képletű jódszármazékok a p-toluol-szulfonsav-észter kálium-jodiddal történő reagáltatásával állíthatók elő. A Py—A—NHj általános képletű aminok például halogenidekből kálium-ftálimiddel vagy a megfelelő nitrilek redukciójával állíthatók elő. A (Illa) általános képletű vegyületek részben ismertek (20 60 816 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat) és például ügy állíthatók elő, hogy 4-piperidont M—R2 általános képletű vegyületekkel reagáltatnak (ahol M jelentése lítiumatom vagy MgHal), majd hidrolízissel megfelelő 4-R2-4- hidroxi-piperidineket állítanak elő, amelyet kívánt esetben dchidratálnak 4-R2-3,4-dehidro-piperidinné, és ezt hidrogénezik 4-R2-piperidinné. A (III) általános képletű vegyületek (ahol X2 és X3 jelentése X) például ügy állíthatók elő, hogy alkil-OOC-CH2-G-COO-alkil általános képletű diésztereket HO-CH2CH2-GCH2OH képletű diolokká redukálunk [(III) általános képletű vegyületek, ahol R2 és R3 jelentése hidroxilcsoport], és adott esetben SOCl2-vel vagy PBrj-mal reagáltatjuk. A (II) és (111) általános képletű vegyületek reakciója az aminok alkilczésérc az irodalomból ismert módon folyik le. Eljárhatunk ügy, hogy a komponeaseket oldószer jelenléte nélkül, adott esetben lezárt csőben vagy auíoklávban együtt megolvasztjuk. Eljárhatunk azonban ügy is, hogy a vegyületeket közömbös oldószer jelenlétében reagáltatjuk. Alkalmas oldószerek például a szénhidrogének, mint pl. benzol, toluol, xilol; a ketonok, mint például aceton, butanon; az alkoholok, mint például metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; az éterek, mint például tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán; az amidok, mint például dimetil-formamid (DMF) vagy N-metil-pirrolidon; a nitrilek, mint például acetonitril, adott esetben ezeknek az oldószereknek és víznek az elegye. Előnyös lehet, ha savmegkötőszert, például alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidot, -karbonátot vagy bikarbonátot vagy alkálifém vagy alkáliföldfém, például kálium, nátrium vagy kalcium más gyenge savval alkotott sóját, vagy egy szerves bázist, például trietil-amint, dimetil-anilint, piridint vagy kinolint vagy a Py—A—NH2 vagy a (Illa) általános képletű aminkomponens fölöslegét alkalmazzuk. A reakcióidő az alkalmazott körülményektől függ, így néhány perctől két hétig terjedhet. A reakcióhőmérséklet 0—150°C, általában 20 és 130 °C között van. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk ügy is, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy redukálószerrel kezelünk, előnyösen —80 és +250 °C közötti hőmérsékleten, legalább egy oldószer jelenlétében. Az (V) általános képletben L jelentése megegyezik A olyan jelentésével, ahol egy —CH2— csoport helyén —CO— csoport található. Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatok például ügy, hogy egy (III) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel reagállatunk, ahol Py, L és X1 jelentése a fenti, olyan körülmények között, mint a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásakor ismertetettek. Ha redukálószerként naszcensz hidrogént alkalmazunk, ezt például fémek enyhe savakkal vagy bázisokkal történő kezelésével állíthatjuk elő. így például alkalmazhatjuk cink és alkálilüg vagy vas és ecetsav elegyét. Alkalmas nátrium vagy más alkálifém alkoholban, például etanolban, izopropa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
