196989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-származékokat és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 96989 Elemzési eredmények a C2lH19N303S képlet alapján: számított: C64,l, 114,8, N 10,7%; talált: C 63,9, H 5,0, N 10,5%. nyiségben a 345—347 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 23. példa (a 3. példa szerinti megoldás alternatívája) 6-(4-acctil-2-metil-imidazol-l -il)-8-mctil-2-(lH)-kinolon ■ 0,25 I120 (23. reacióvázlat) Nitrogén atmoszférában keverés közben 2,38 g, a 0 148 623 számú európai szabadalmi leírás 67. referenciapéldájában ismertetett módon előállítható 6 - bróm - 8 - metil - 2 - (iH) - kinolon, 2,48 g 4 - acetil - 2 - metil - imidazol, 0,64 g finomra aprított, rézből és bronzból álló rézötvözet, 1,38 g kálium-karbonát és néhány jódkristály elegyét 190 °C~on 24 órán át keverjük 8 ml N - metil - 2 - pirrolidonban, majd a lehűtött rcackcióelcgyct metanol és dikldr-metán 1:10 térfogatarányú elegyéből 100 ml-be öntjük. Az ekkor kapott elegyet keverjük, majd szűrjük. A szűrletet 20 ml vizes ammónium-hidroxid-oldatba (sűrűsége 0,880) öntjük, majd az ekkor kapott elegyet „Solkafloc” márkanevű szűrőanyagon (cellulóz bázisú szűrést segédanyag) átszűrjük. A kapott szűrletet fázisaira szétválasztjuk, majd a vizes fázist metanol és diklórmetán 1:10 térfogatarányú elegyéből 100-100 mlrel háromszor visszaextraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot a Merck cég „MK 60.9385” márkanevű szilikagélén kromatografáljuk, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:33 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása és bepárlása után 0,68 g mennyiségben reagálatlan kiindulási bróm-kinolont és egy csapadékot kapunk, amelyet ctil-acetát és metanol elegyéből álkristályosítunk, így 0,26 g mennyiségben a 306—308 *C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amely az elvégzett spektroszkópiás vizsgálatok tanúsága szerint azonos a 3. példa szerinti termékkel. Elemzési eredmények a C16H15N302 • 0,25 H20 képlet alapján: számított: €67,3, H 5,5, N 14,7%; talált: C 67,6, H 5,7, N 14,6%. A következőkben ismertetett referenciapéldákban az előzőekben ismertetett példák szerinti módszerekhez használt egyes kiindulási anyagok előállítását ismertetjük. 1. referenciapélda 6-(2-jód-4-metil-imidazol-l-il)- 8-metií-2-(lH)-kinolon- 0,67 H20 (24. reakcióvázlat) —70 °C-on nitrogí t atmoszférában keverés közben 0,45 g 6 - (4 - rnetil - imidazol - 1 - il) - 8 - metil - 2 - (1H) - kinolon 25 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 2,94 ml 1,43 mólos, n-hexánnal készült n - buti! - lítium - oldatot, majd 30 perc elteltóvói 0,51 g judot adunk a reakcíóelegyhez és keverését 30 percen át —70 °C-on folytatjuk, mielőtt szobahőmérsékletre melegítenénk. Ezt követően a reakcióelegyhez hirtelen hozzáadunk 10 ml telített ammómum-klorid-oldatot, majd a tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot 20 ml víz és 50 ml diklór-metán között megosztjuk. A vizes fázist 50-50 ml diklór-mctánnal kétszer visszaextí aháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szántjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot a Merck cég korábban már többször említett minőségű szilikagélén kroruttografáljuk, kloroformmal eluálva. A megfelelő frakciók kombinálása és bepárlása útján csapadékot kapunk, amelyet etii-aeetátból átkristályosítva 1,27 g mennyiségben a 260 °C bomláspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C14Hi2N3Gl • 0,67 H20 képlet alapján: számított: C44.6, 11 3,5, N 11,1%; talált: €44,7, 113,6, N 10,8%. 4 2. referenciapélda ó-(4-ciano-2-meti!-irnidazoI-l-il)-8-metil-2-( l H)-kinok>n • 0,67 H20 (25. reakcióvázlat) Keverés közben 0,55 g 6 - (4 - jód - 2 - metil - imidazol - 1 - il) - 8 - metil - 2 - (1H) - kinolon, 0,27 g réz(I) - cianid és 0,03 g palládium-acetát keverékét 175 *C-on 2 órán át melegítjük, 5 cm3 1 - metil - 2 - pirrolidonban, majd lehűtése után 30 ml vizes ammónium-hidroxid-oldatba (sűrűsége 0,880) öntjük. Az ekkor kapott elegyet 100-100 ml diklór-metánna! háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot a Merck cég korábban már többször említett minőségű szilikagélén kromatografáljuk, kloroformmal eluálva. A megfelelő frakciók kombinálása és bepárlása útján 0,22 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 350 "C-nál nagyobb. Elemzési eredmények a C13I112N40 ■ 0,67 1120 képlet alapján: számított: C 65,2, H 4,8, N20,3%; talált: C 65,3, H4,5, N20,l%. 3. referenciapélda Az előző referencíapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a (III) képletű, 334—337 °C olvadáspontú 6 - (5 - ciano - 2,4 - dimetil - imidazol - 1 - il) - 8 - metil - 2 - (1H) - ki-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
