196989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-származékokat és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 198989 2 A találmány tárgya eljárás új kinolon -származékok előállítására. Közelebbről a találmány olyan új helyettesített kinolin-származékok előállítására vonatkozik, amelyek a szívműködést serkentik, és ezen belül szelektíven növelik a miokardiáüs összehúzódásuk erejét anélkül, hogyjelentős mértékben növelnék a szívverés sebességét. így ezek a vegyületek felhasználhatók különböző szívpanaszok, elsősorban működési rendellenességek megelőzésére és kezelésére. A találmány szerinti eljárással tehát az (J) általános képletű helyettesített 2-(lH)-kinolen-számiazékok — a képletben Hét jelentése egy, az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó aikü-karhonil-, — R1, —C(=0)—R1 vagy —C(=0)—R2 csoporttal és egy vagy két 1—4 szénatomot tartalmazd aikilcsoporttal helyettesített imidazol-l-ii-csoport, és az említett csoportokban R1 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1 vagy 2 egymástól függetlenül megválasztott helyettesítővel, éspedig halogénatommal vagy 1 —4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifiuor-metib, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfinil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkií-szulíonil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-aminocsoport, jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporítal egyszeresen helyettesített triazolilcsoport, továbbá (derítése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — állíthatók elő. Az. (1) általános képletnél „balogénak)m” alatt fluor-. klór-, brdm- vagy jódatomot értünk. A 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkil- és alkoxicsoportek egyenes vagy elágazó szénláneúak lehetnek. Az előnyös alkil- és alkoxicsoportok a metil- és a metoxiosoport. Bár az (1) általános képletű vegyületekeí 2 - (1H) - kinolin - származékként nevezzük meg, szakember számára érthető, hogy az 1. reakcióvázlatbar. ábrázolt tautoméria jelensége észlelhető esetükben. Minthogy azonban a keto formát a stabilabb tautomemek tekinthetjük, a találmány szerinti eljárás végtermékeit kinolonoknak foguk neveztú és kinolonokkéní fogjuk ábrázolni, bár szakember számára nyilvánvaló, hogy mindkét tautomer formájában lehetnek, vagy bármely konkrétan megnevezett vegyület esetleg főleg a hidroxi-tautomer formájában lehet. Mindazonáltal mindkét tautomerí a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük. Előnyösen R jelentése metilcsoport. Az (í) általános képletű vegyületek közül a leginkább előnyös vegyületeket az (1 A) általános képlettel — a képletben Hét jelentése az (1) általános képletnél megadott — jellemezhetjük. Az (1) és (1A) általános képletű kinolon-származékeknál Hét jelentése olyan 1-imídazolilcsoport, amely (a) egy vagy kettő metilcsoporttai és (b) az alkilrészbcn 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-karborii, —Rl, — C(“0)—R‘ vagy — C(=*Ü)—R3 csoportbal helyettesített, és az utóbbi háromnál Rl és R2 jelentése a korábban megadott. A leginkább előnyösen ílet jelentése acetiicsoportt; l és egy vagy kettő metilcsoporttai helyettesített I -imidazoliicsoport. A leginkább előnyös vegyület a 6 - (4 - acctí! - 2 - metil - imidazol -1 - il) - 8 - metil - 2 - (1 í 1) - kinolon. Az (1) általános képletű vegyületek szívműködést serkentő hatása a következőkben ismertetett tesztek k őzül egyben vagy többen mutatott hatékonyságuk - kal demonstrálható: (a) „Starling” kutya szív—tüdő preparát umban bal oldali ventrikuláris katéteren át mérve az összehúzódás erejének növelése; (b) elaltatott kutyáknál bal oldali ventrikuláris katéteren át i aérve a miokardiáüs kontraktilis (bal oldali ventrikuláris dp/dt max.), növelése; (c) nem alvó kutyáknál implantált bal oldali ventrikuláris nyomásátalakítóval (dp/dt max.) vagy kívülre vezetett karotidáüs artériahurokkal (szisztolés időintervallumok) a miokardiális kontraktilitás növelése. Az (a) tesztnél a kísérleti vegyületnek nagy pirula bolus) formájában történő beadását követően jeentkező pozitív inotróp hatását mérjük „Starling” kutya szív-tüdő preparátumnál. így megállapítható v kísérleti vegyület szelektivitása az összehúzó erő növelése és az összehúzódás gyakorisága vonatkozásában. [Spilker, B., Maiden, M., Eur. J. Pharmacol. II 269 (1970)J. A (b) tesztnél a kísérleti vegyületnek intravénás beadást követően kifejtett pozitív inotróp hatását mérjük elaltatott kutyákon. Ekkor e hatás nagysága és időtartama, továbbá az összehúzó erő növelése és az összehúzódás gyakorisága vonatkozásában a szelektivitás, valamint perifériális hatások, például a vérnyomásra kifejtett hatás állapíthatók meg. (Alabaster, C. T., Henderson, G. G., British. J. Pharmacol. 76. Proc. Suppl. 251 (1982)]. A (c) tesztnél ébren lévő kutyán intravénás vagy orális beadást követően a kísérleti vegyület által kifejtett pozitív inotróp hatást mérjük implantált bal ventrikuláris nyomásáiglakítőval (dp/dt max.) vagy kívülre vezetett karotidáüs artáriahurokkal (szisztolés időintervallumok). Ekkor egyaránt megállapítható az inotróp hatás nagysága és időtartama, valamint az összehúzó erő növelése és az összehúzódás gyakorisága vonatkozásában a szelektivitás. [Spilker, B., M., Eur. J. Pharmacol. 11. 269. (1970).] Bár az. (1) áftalános képletű vegyületeket beadhat juk önmagukban is, rendszerint olyan gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinálva adjuk be őket, amelyeket a beadás alkalmazni kívánt módjától, illetve a szokásos gyógyszergyártási gyakorlattól függően választunk meg. így például beadhatók orálisan segédanyagként keményítőt vagy laktozt tartalmazó tabletták formájában; csak hatóanyagot vagy a hatóanyag és segédanyagok kombinációját tartalmazó kapszulák formájában, vagy pedig ízesítővagy színezőanyagokat tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók formájában. Beadhatók parenterálisan, például intravénásán, íntramuszkulárisan vagy szubkután, Parenterális beadás céljából a leginkább célszerűen olyan steril vizes oldatok formájában alkalmazhatjuk őket, amelyek egyéb oldott anyagot, például az. oldatot izotóniássá tévő mennyiségben sót vagy glükózt tartalmazhatnak. Szívműködési zavarok, például szfvszélliűdés gyógyító vagy megelőző kezelése céljából embernél feíté-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
