196988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3H-1,2,4-triazol-3-tionok előállítására
1 196988 2 A találmány tárgya eljárás új 5 - heterociklusos -2,4 - dialkil - 3H - 1,2,4 - triazol - 3 - tionok előállítására, melyek antidepresszív hatással rendelkeznek. Pontosabban a találmány tárgya eljárás (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj és R* egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoportot, és Hét piridil- vagy tienilcsoportot jelent. Az (1) általános képlet magába foglalja a vegyületek összes lehetséges tautomerjeit is. R2 és R4 előnyösen metil- vagy etilcsoport. Az (1) általános képletben szereplő „Hét” jelentése 2-, 3- vagy 4-piridil-, vagy 2- vagy -3-tienilcsoport. Az (1) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok az irodalomból ismert eljárások, például az 1. reakcióvázlat szerint, ahol R2, R4 és Hét jelentése a fentiekben megadott. Az (A) lépésben a (II) általános képletű hidrazin-vegyületeket megfelelő oldószer jelenlétében (111) általános képletű izotiocianátokkal reagáltatjuk. Termékként (IV) általános képletű tioszemikarbazidokat kapunk. A reakció 0 *C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban igen gyorsan végbemegy. Noha a reakció gyors, az elegyet 24 órán át is tarthatjuk a reakció körülményei között anélkül, hogy a hozam csökkenne. A reakciót az elegy forralása közben is végrehajthatjuk, ez azonban nem előnyös. Oldószerként víz és szerves savak kivételével gyakorlatilag az összes általánosan alkalmazott szerves oldószert felhasználhatjuk. Különösen előnyöseknek bizonyultak a vízmentes alkoholok (köztük elsősorban az etanol és a metanol), azonban dimetil-formamidot, kloroformot, diklór-metánt, tetrahidrofuránt és dietil-étert is felhasználhatunk. A (11) és (III) általános képletű kiindulási anyagok kereskedelmi forgalomban kapható vegyszerek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A (B) lépésben a (IV) általános képletű tioszemikatbazidokat (V) általános képletű aroil-kloridokkal reagáltatva a kívánt (VI) általános képletű aroil-szubsztituált tioszemikarbazidokká alakítjuk. A reakciót aprotikus oldószerben, például piridinben, kloroformban, tetrahidrofuránban vagy hasonló oldószerben végezzük. Az acilezés 0 'C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban 3—24 óra alatt lezajlik, de magasabb hőmérsékleteket (például forráspont körüli hőmérsékletet) is alkalmazhatunk. Az (V) általános képletű savhalogenidek a kereskedelemben beszerezhető anyagok vagy ismert módon állíthatók elő a megfelelő savakból. A (C) lépés során a (VI) általános képletű vegyületeket gyűrűzárással (I) általános képletű vcgyületekké alakítjuk. A gyűrűzárás során a (VI) általános képletű vegyületek vizes lúggal készített oldatát melegítjük. Előnyösen 1 mólekvivalens lúgot, így például nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-hidroxid vízzel készített oldatát használjuk. A reakcióban alkoholos lúgoldatokat is használhatunk, ez azonban rendszerint kevésbé előnyös. A reakciót rendszerint az elegy forralása közben, előnyösen 65—100 'C -on végezzük. A (C) lépésben kiindulási anyagokként felhasznált (VI) általános képletű tioszemikarbazidokat általában nem szükséges előzetesen tisztítani; ezeket még piridiihidrokloriddal képezett 1:1 tömegarányú elegyeik formájában is felhasználhatjuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesebben ismertetjük. I. példa 2,4-Dimetil-tioszemikarbazid 16,0 ml (3,00X10_I mól) metil-hidrazin 50 ml, molekulaszitán szárított, etanollal készített oldatába állandó keverés közben 22,0 g (3,OOXlO_1 mól) metil-izotiocianát 30 ml, molekulaszitán szárított etanollal készített oldatát csepegtetjük. Exoterm reakció indul be, és az izotiocianát beadagolása közben az elegy enyhén forrni kezd, majd hamarosan csapadék képződik. 24 órás keverés után a reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, majd a csapadékot kiszűrjük, kevés hideg izopropanollal mossuk, és vákuumszívatással szárítjuk. 26,7 g (75%) halványsárga, porszerű terméket kapunk. Az így kapott anyagot vízből kétszer és izopropanolból kétszer átkristályosftjuk. 14,7 g (41%) 135—137 °C olvadáspontú, apró, színtelen tűkristályos anyagot kapunk. 2. példa 2,4-Dimetil-1 -(4-piridoil)-tioszemikarbazid 6,7 g (5,6X10~2 mól) 2,4-dimetil-tioszemikarbazidot 150 ml piridinnel készített oldatába állandó keverés közben 10,0 g (5,62X10~2 mól) 4-piridoilkloridot csepegtetünk. 17 órai keverés után az oldószert lepároljuk, és így a kívánt 2,4 - dimetil - 1 - (4 - piridoil) - tioszemikarbazid és piridinlndroklorid keverékét kapjuk. Ezt a keveréket általában további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. 11a tiszta 1 - (4 - piridoil) - 2,4 - dimetil - tioszemikarbazidra van szükségünk, akkor a kapott keveréket vízzel mossuk, a nem oldódó részt leszűrjük, vákuumszívatással szárítjuk, majd a szilárd anyagot kristályosítjuk. A végtermék előállítása 3. példa 5-(4-Piridil)-2,4-dimetil-3H-l,2,4-triazol-3-tion A 2. példa szerint kapott anyagot (a végtermék és piridin-hidroklorid 1:1 arányú keveréke) 100 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldathoz (1,00X10_I mól) adjuk, és az elegyet keverés közben forrásig melegítjük. 15 órán át történő forralás után az elegyet jeges fürdőben lehűtjük. A képződő csapadékot leszűrjük és vákuumszívatással szántjuk. A kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosíthatjuk. 4,1 g (35%) 150— 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
