196986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású új naftiridin- és kinolin-karbonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

29

196986

30

(2 - acetoxietil) - N - acetilamino] - metilj - 4 - tiazolil) - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etilésztert kapunk, op. 148—152 °C; megszilárdulás után op. 164—165 °C. A terméket 6 N sósavval visszafolyató hűtő alatt forralva hidrolizáljuk, így a cfm szerinti vegyületet kapjuk, op. 290 °C (bomlik).

Elemzési eredmények ClgH17N3FC104S képletre: számított: C 50,76, H 4,02, N 9,87; talált: C 50,36, H 4,50, N 89,66.

34. példa

7-[2-(l-aminoetii)-4-tiazolil]-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav

A 30. példa szerint 7 - brómacetil -1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etilésztert etanolban 2 - (acetilamino) - tiopropionamiddal reagáltatunk; így 7 - {2 - [ 1 - (N - acetilamino) - etil] - 4 - tiazolil) - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolinkarbonsav - etilésztert kapunk — op. 236—238 *C —, amelyet 6 N sósavval visszafolyató hűtő alatt való forralással hidrolizálunk. A cfm szerinti vegyületet kapjuk, op. 246-250 °C (bomlik).

Elemzési eredmények C17H16N3FO3S.0,2 H20 képletre:

számított: C 55,94, H 4,53, N 11,51;

talált: C 55,92, H 4,51, N 11,68.

35. példa

7-(2-aminomeíii-4-íiazolil)-1 -etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 800

800 mg (1,99 mmol) 7 - brómacetil - 1 - etil -6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat N,N-dimetilformamid és etanol elegyében szuszpendálunk és a keverékhez hozzáadunk 446 mg (1,0 egyenértéknyi) 2 - (N - benziloxikarbonil) - amino - tioacetamidot. A keveréket 72 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a keveréket víz—jég elegybe öntjük, és a szilárd anyagot szüljük. 1 - etil - 6,8 - difluor - 1,4- dihidro - 4 - oxo - 7 - (2 - J(fenil - metoxi) - karbonii] - aminomctil] - 4 - tiazolil) - 3 - kinolin - karbonsavat kapunk, op. 185—190 'C. A szilárd anyagot további tisztítás nélkül egy éjjelen át ecetsavban hidrogénbromiddal kezeljük és éter:eti!acetát elegybe öntjük. Szűréssel szilárd anyagot kapunk, amelyet pH 10,8-on vizes ammóniában oldunk. A keveréket térfogata egyharmadára töményítjük és szűrjük. 0,46 g 7 - [2 - (aminometil) - 4

- tiazolil] - 1 - etil - 6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 4- oxo - 3 - kinolin - karbonsavat kapunk, op. 199— 203 °C.

Hasonló módon a következő vegyületeket álhtjuk elő:

1 - etil - 6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 7 - [2 - (mctilamino - metil) - 4 - tiazolil] - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav, op. 172—174 °C (35a), 7 - [2 - (etilamino - metil) - 4 - tiazolil] - 1 - etil - 6,8 -d’fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav, op. 155—157 °C (35b), 7 - (2 - aminometil- 4 - tiazolil) - 6,8 - difluor - 1 - (2 - fluor - etil) -1.4 - dihidro - 4 - oxo -3 - kinolin - karbonsav, op. 216-218 “C (35c), 6,8 - difluor - 1 - (2 - fluor - elil) - 1,4 - dihidro - 7 - (2 - metilamino - metil - 4- tiazolil) - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav, op. 214—215 °C (35d), 7 -(2 - etilamino - metil - 4 - tiazolil) - 6,8 - difluor - 1 - (2 - fluor - etil) - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav, op. 197-201 °C(35e) és

10 - (2 - aminometil - 4 - tiazolil) - 9 - fluor -2,3 - dihidro - 3 - metil - 7 - oxo - 7H - pirido[l,2,3 - de] - 1,4 - benzoxazin - 6 - karbonsav, op. 229-231 "C (35f).

36. példa (referenciapélda)

7-(2-Aminometil-4-tiazolil)-l-etil-6-fluorl,4-dihidro-8-metilamino-4-oxo-3-kinolinkarbonsav

500 mg (1,37 mmol) 7 - (2 - aminometil - 4 - tiazolil) - 1 - etil - 6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavhoz hozzáadunk 15 ml 40%-os vizes metilamin oldatot. A keveréket 72 ó An át 50 °C -on tartjuk. Az oldat pH-ját 6,5-re állítjuk be és szüljük. 350 mg 7 - (2 - aminometil - 4 - tiazolil) - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 8 - metilamino - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat kapunk, op. 194-195 °C.

37. példa

l-Etil-6-FiUor-l,4-dihidro-8-metoxi-7-[2-(metilamino)-metil-4-tiazclil]-4-oxo-3-kinolin-karbonsav

500 mg (1,32 mmol) 1 - etil - 6,8 - difluor -1,4 - dihidro - 7 - [2 - (metilamino - metil) - 4 - tiazolil]

- 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav 30 ml vízmentes metanollal elkészített szuszpenziójához hozzáadunk 300 mg (2 egyenértéknyi) kálium-tere,butílátot. 24 órán át végzett forralás után, visszafolyató hűtő alatt, a keveréket lehűtjük, vízzel hígítjuk, pH 6,0- ra állítjuk be és szüljük. 310 mg 1 - etil - 6 - fluor -1,4 - dihidro - 8 - metoxi - 7 - [2 - (metilamino - metil) - 4 - tiazolil] - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat kapunk, op. 164—166 °C.

Hasonló módon állítjuk elő a 7 - [2 - (aminometil) - 4 - tiazolil] - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro- 8 - metoxi - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat (37a), op. 172-175 ”C .

38. példa

l-Etil-6-fluor-l,4-dihidro-8-hidroxi-7-[2-(metilamino-metiI)-4-tiazoli!]-4-oxo-3-kinolin-karbonsav

700 mg (1,79 mmol) 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 8 - metoxi - 7 - [2 - (metilamino - metil) -5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

16