196983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új biciklusos 5-hidroxi-7-szubsztituált-3,4-dihidro-2H-benzopiránok tetralin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 196983 12 4. példa 5-hidroxi-4-metoxi-karbonil-2,2-dimetil-7-(l,l-dimetil-heptil)-3,4-dihidro- 2H-benzo[b] pirán A) 5 - benzil - oxi - 2,2 - dimetil - 7 - (1,1 - dimetil - heptil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzojb] pirán- 4 - karbonsav 2,0 g 5 - benzil - oxi - 4 - ciano - 2,2 - dimetil - 7 - (1,1 - dimetil - heptil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzo[b] pirán, 20 g kálium-hidroxid és 100 ml etilénglikol elegyét nitrogén áramban melegítjük viszszafolyató hőmérsékleten, és lehűtjük szobaliőmérsékletre. Az elegyet pH=3-ra savanyítjuk koncentrált sósavval, etilacetáttal extraháljuk és az extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk- Az oldószert bepárolva olajat kapunk, melyet etiléterben felveszünk, vízzel és telített sóoldattal mosunk, magnézium-szulfáton szárítunk. Az oldószert íepárolva 2,09 g nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként etiléter és hexán elegyét használjuk. Az összeöntött termékfrakciókat egyesítjük és az oldószert lepároljuk. 1,69 g terméket kapunk, amely 137—138 *C-on olvad. B) 5 - benzil - oxi - 2,2 - dimetil - 7 - (1,1 - dimetil - heptil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzo[b]pirán - 4 - karbonsav - metilészter 550 mg fenti karbonsavat feloldunk 20 ml száraz etiléterben, és az oldatot diazometán mólfeleslegével kezeljük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékleten állni 15 percig, híg nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáttal szántjuk, és az étert lepárolva 470 mg metil-észter kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. C) 470 mg B) pont szerinti terméket összekeverünk 200 mg 10%-os palládium/csontszén katalizátorral és 40 ml metanollal. Az elegyet rázással: hirogénezzük 3 atmoszféra nyomáson két óra hosz-! szat. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az oldószert lepároljuk és így 320 mg nyersterméket kapunk. Ezt a terméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etiléter 1:1 arányű elegyét használjuk. 300 mg kívánt 5-hidroxivegyületet kapunk. ‘H-NMR (CDC13) ppm (delta): 2,10 (dd, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,80 (t, 1H), 6,40 (s, 2H), 6,50 (s, 1H). 5. példa 4-N-acetil-karboximido-5-hidroxi-2,2-dimetil-7-(l,l-dimetil-heptil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b)pirán A) 5 - benzil - oxi - 2,2 - dimetil - 7 - (1,1 - dimetil - heptil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzo[b]pirán - 4 - karbonsav - p - nitro - fcnil - észter 3,3 g (7,53 mmol) 5 - benzil - oxi - 2,2 - dimetil - 7 - (1,1 - dimetilheptil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzopirán - 4 - karbonsav, 5,0 g (21,3 mmol) p - nitro - fenil - trifluor - acetát és 100 ml vízmentes piridin elegyét nitrogén áramban szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A piridint vákuumban lepároljuk, a maradékhoz etilétert adunk és ezt 1 n nátrium-hidroxiddal, vízzel, 10%-os sósavval és telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal mossuk. Az oldatot lepárolva 4,5 g nyersolajat kapunk. Ezt a terméket pentánban felvesszük és lehűtjük. 3,38 g terméket kapunk kristályok formájában. Olvadáspont: 87—87,5 *G B) 4 - (N - acetil - karboximido) - 5 - benziloxi -2,2 - dimetil - 7 - (1,1 - dimetil - heptil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzo[b]pirán 301 mg (5,1 mmol) acetamidhoz 35 ml száraz tetrahidrofuránt adunk és nitrogént engedünk az oldaton keresztül, miközben hozzáadunk 103 mg 99%-os (4,3 mmol) nátrium-hidridet. A kapott elegyet éjjel nitrogén áramban keverjük, és hozzáadunk az A) rész szerint kapott 400 mg (0,716 mmol) p-nitro-fenil-észtert. Az elegyet szobahőmérsékleten még egy óra hosszat keverük, majd jeges vízbe öntjük és a pll-t 10%-os sósav hozzáadásával 3-ra állítjuk be. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat telített sóoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert lepárolva 416 mg szilárd terméket kapunk. A nyersterméket metilénkloridban felvesszük, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert bepárolva 331 mg habot kapunk. Hexán hozzáadására a kristályok kicsapódnak és 240 mg terméket kapunk, melyet forró hexánnal kezelünk, és így hűtés és szűrés után 216 mg terméket kapunk, amely 157— 158 'C-on olvad. •H-NMR (CDClj) ppm (delta): 2,20 (s, 3H), 3,80 (t, 1H), 5,0 (s, 2H), 6,50 (s, 2H), 7,30 (s, 5H), 8,10 (s, 1H). C) A B) rész szerinti 216 mg terméket, 45 mg 5%-os palládium/csontszén katalizátort és 25 ml etil-acetátot hidrogénben rázunk atmoszféra nyomáson 2,5 óra hosszat. Leszűrve és bepárolva a szűrletet 158 mg cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 146—147 *C. D) A B) rész szerinti eljárással és a megfelelő R19CONH2 általános képletű amiddal és CH3S02NH2 szulfonamiddal, vagy az acetamid helyett karbamiddal, a fenti termék hidrogénezésével a C) pont szerint a megfelelő (20) képletű imidvegyületeket kapjuk, ahol Q3 jelentése CONHCORl9, CONHS02CHj vagy CONHCONH2és R,9 jelentése a következő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
