196983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új biciklusos 5-hidroxi-7-szubsztituált-3,4-dihidro-2H-benzopiránok tetralin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196983 4 Rt jelentése hidrogénatom és ZW jelentése 4—9 szénatomos alkil- vagy fenil(3—7 szénatomos)alkoxi-csoport, Q3 jelentése COQj általános képletű csoport — ahol QJ jelentése -OR3> -NHCONH2, —NHOH, -NHCOR.S, -NHS02CH3i —NHAr, —NRnRn, —CH2CN vagy —CH2COOR20 — ahol Ar jelentése (1), (2), (3) vagy (5) általános képletű csoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R12 és Ru jelentése közül az egyik hidrogénatom, a másik 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy mindkettő jelentése hidrogénatom, Rl9 jelentése 1—6 szénatomos alkil-, fenilvagy fenil-etilcsoport R20 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületeket ügy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése halogénatom, reaktív észterszármazék vagy hidroxilcsoport és M és ZW jelentése a fenti — HQj vagy Met+Qj- általános képletű vegyülettel — ahol Met+ jelentése nátrium-, káliumvagy lítiumatom és Q jelentése a fenti — reagáltatunk oldószer jelenlétében 20—60 *C-on és a kapott intermedierről a benzil-védőcsoportot eltávolítjuk. Mint már említettük, a találmány szerint előállított vegyületek különösen hasznosak, mint analgetikumok, hasmenésellenes, hányásellénes, szédülésellenes szerek, emlősöknél, különösen embernél. A találmány szerint tehát az (la) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatiig elfogadható sóik hatásos mennyiségének orális vagy parenterális adagolásával előidézhetjük a fájdalomcsillapítást, valamint a szédülést megelőzhetjük vagy kezelhetjük. A találmány szerint tehát gyógyászati készítményeket állíthatunk elő, melyeknek hatóanyagai az (la) általános képletű vegyületek, és ezeket a vegyületeket mint analgetikus hatóanyagokat, vagy szédülés megelőzésére és kezelésére szolgáló hatóanyagokat összekeverjük gyógyászatiig elfogadható hordozóval. Az (la) általános képletű 4-amido- és 4-imidovegyületeket, pl. az 5. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A benzilcsoportot palládium/csontszén katalizátoron bármelyik fenti intermedieren hidrogenizálhatjuk, és így a megfelelő 5-hidroxi-vegyüIeteket kapjuk. A találmány szerint előállított vegyületek analgetikus tulajdonságait a meleg által kiváltott fájdaloméizés-ingerek teszttel határoztuk meg, pl. az egérfarok vibrálásos módszerrel vagy kémiai fájdalomérző ingert alkalmazunk, pl. a vegyület azon képességét mérjük, hogy elnyomja a fenilbenzokinonnal kiváltott vonaglást egéren. A kísérletek leírása az alábbi: Meleg által okozott fájdalomérző ingerek a) Egér forró lemez analgetikus teszt A használt módszer Woolfe és MacDonald, J. Pharmacol, Exp. Then, 80, 300-307 (1944) módosított változata. A szabályozott melegingert 3 mm. vastag alumíniumlemezen visszük az egér lábára. Az alumfniumlemezek alá 250 wattos reflektor infravörös hőlámpát helyezünk. A termisztorokhoz kapcsolt hőszabályozó a lemez felületén beprogramozza a hőlámpát és így a hőmérsékletet 57 *C-on tartjuk. Minden egeret beejtünk egy 13 cm-es átmérőjű üveghengerbe, amely n forró lemezen nyugszik, az időmérést akkor kezdjük, amikor az állat lába megérinti a lemezt. A hatóanyaggal történő kezelés után 1/2 órával és 2 órával megfigyeljük az első „vibráló" mozdulatot az egér egyik vagy mindkét hátsó lábán vagy amíg 10 másodperc el nem mólik ilyen mozdulatok nélküL .A morfium MPEjo értéke 4—5,6 mg/kg (S.C.). I i b) Egérfarok-vibrdlás — analgetikus teszt D’Amour és Smith, J. Pharmacol. Exp. Then, 72, Iá—19 (1941) farokvibrálási tesztjét egéren módosítottuk és szabályozott, nagy intenzitású hőt alkalmaztunk a faroknál. Minden egeret egy jól illeszkedő fémhengerbe helyeztünk, és a farok a henger egyik végénél kiáll. A hengert úgy rendezzük el, hogy a farok laposan fekszik egy burkolt hőlámpa felett. A teszt kezdetén a lámpa feletti alumíniumlemezt visszahúzzuk, és a fénysugár áthaladhat a nyíláson és a farok végére összpontosulhat Egyidejűleg egy stoppert is beindítunk. A farok hirtelen megrándulásának latens állapotát biztosítjuk. A kezeletlen egerek rendszerint 3-4 másodperccel a lámpa hatása után reagálnak. A védettség 10 másodperc múlva fejeződik be. Minden egeret 0,5—2 órával a morfinos és a tcsztvegyülettel történő kezelés után tesztelünk. A morfin MPEjo értéke 3,2—5,6 mg/kg (S.C.). c) Farok immerziós módszer A módszer Benbasset és társai Arch. Int. Pharmacodyn. 122, 434 (1959) által kifejlesztett elfogadott módszerének módosított változata. 19—21 g súlyú Charles River CD—1 törzsű hímnemű albínó egereket megmérünk és azonosítási jellel látunk cl. 5 állatot használunk az egyes gyógyszerrel kezelt csoportokban, mint kontrollt. Általános scrccnélési célokra először új tesztanyagot adagolunk 56 mg/ kg dózisban 10 ml/kg térfogatban intraperitoneálisan vagy szubkután. A gyógyszerkezelés előtt és 0,5 és 2 órával a gyógyszerkezelés után az egyes állatokat a hengerbe helyezzük. Az egyes hengereket lyukakkal látjuk el megfelelő szellőztetés céljából, és azt egy kerek nejlondugóval zárjuk le, melyen keresztül áthatol az állat farka. A hengert függőleges helyzetben tartjuk, és a farkot állandó hőmérsékleten (56 *C-on) tartott vízfürdőbe mártjuk. A kísérlet végpontja minden esetben egy motorválasz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
