196977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-piperazin-karboxamid származékok előállítására
196977 12 bázist kapjuk. A bázist feloldjuk etil-acetátban és a hidrokloridsót etanolos sósav-oldattal csapjuk ki. Etil-acetát/etanol elegyéből történő át kristályosít ás után 2,3 g cím szerinti vegyületet (4:1) kapunk, op. 213-215 °C. 4:2 4 - [4 - (p - fluor - fenil) - butil] - N,N - dimetil - 1 - piperazin - karboxamid - hidroklorid, op. 165 *C, 4:3 4 - [4 - (p - fluor - fenil) - butil] - N,N - dietil - 1 - piperazin - karboxamid - hidroklorid, op. 200-202 'C, 4:41- morfolino - karbonil - 4 - [4 - (p - fluor- fenil) - butil] - piperazin - hidroklorid, op. 186— 187 °C, 4:6 1 - (4 - acetil - piperazin - karbonil) - 4 - [4- (p - fluor - fenil) - butil] - piperazin, 4:101- piperidino - karbonil - 4 - [4 - (p - fluor - fenil) - 4 - oxo - butil] - piperazin - hidroklorid, op. 237-239 °C. 11 5. példa 4-[4-(p-Fluor-fenil)-butil]-l-piperazin-karboxamid 3,5 g (0,015 mol) 1 - [4 - (p - fluor - fenil) - butil] - piperazint feloldunk 25 ml, 10% vizet tartalmazó ecetsavban. Az oldathoz szobahőmérsékleten 15 perc alatt hozzáadunk 1,6 g kálium-cianátot 10 ml vízben. A reakcidelegyet 15 órán át keveijük. A kapott reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és lassan hozzáadunk 80 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldatot. 4 óra keverés után a kiváló kristályos terméket kiszűrjük, majd vízzel mossuk. A szilárd anyagot feloldjuk metilén-kloridban és a szerves fázist vízzel mossuk. Nátriumszulfáton történő szántás után az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot toluol/ligroin elegyéből átkristályosítjuk. így 3,3 g cím szerinti vegyületet (5:1) kapunk, op. 82—84 °C. A megfelelő hidrokloridsó 220—225 *C hőmérsékleten olvad (5:2). 6. példa 4-[4-(p-Fluor-fenil)-4-oxo-butiI]-N-etil-l-piperazin-karboxamid-hidroklorid 14,7 g nyers 4 - [4 - (p - fluor - fenil) - 4,4 - etilén - dioxi - butil] - N - etil - 1 - piperazin - karboxamid 25 ml etanolban készített oldatához hozzáadunk 25 ml 5 n etanolos sósav-oldatot. A reakcióelegyet 16 percig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyhez 250 ml étert adunk. A kiváló szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk, így 7,0 g 4 - [4 - (p - fluor - fenil) - 4 - oxo - etil] - N - etil - 1 - piperazin - karboxamid - hidroklondot (6:1), op. 190-191 “C (a 6:1 vegyület azonos az 1:3 vegyülettel). 7. példa 4-[4-(p-Fluor-fenil)-4-hidroxi-butil]N-etil-l-piperazin-karboxamid-hidrokiorid 0,9 g nátrium-bór-hidrid 30 ml etanolban készített iszapjához keverés közben hozzácsepegtetünk 3,9 g (0,012 mól) 4 - [4 - (p - fluor - fenil) - 4 - oxo - butil] - N - etil - 1 - piperazin - karboxamídot 30 ml etanolban. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük 4 órán át. A kapott reakcióelegyhez híg sósav-oldatot adunk lassan és amikor a hidrogénfejlődés megszűnik a reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot feloldjuk vízben és éterrel extraháljuk (ezt félretesszük). A vizes fázist iiátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extrahálj uk. A szerves fázist szántjuk és bepároljuk, így a cím szerinti vegyület szabad bázisát kapjuk. A bázist feloldjuk etanolban és etanolos sósav-oldattal megsavanyítjuk. A reakcióelegyhez étert adunk. A kiváló szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és 2-propanolból átkristályosítjuk. így 3,1 g 4 - [4 - (p - fluor - fenil) - 4 - hidroxi - butil] - N - etil - 1 - piperazin - karboxamid - hidrokloridot (7:1) kapunk, op. 167— 168 ‘C. 8. példa 4- [4-(p-Fluor-fenil)-butil] -piperazin 18,7 g (0,1 mol) 1 - klór - 4 - (p - fluor - fenil) - butánt és 60,3 g (0,7 mól) piperazint 250 ml izopropanolban 24 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk és többször éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes kálium-karbonát felett szántjuk. Az étert lepároljuk és a visszamaradó anyagot desztilláljuk. így 18,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, fp. 96—100 "C (0,02 llgmm). 9. példa l-Etoxi-karbonil-4-[4-(p-fluor-fenil)butilj-piperazin-hidroklorid 20,2 g (0,11 mol) 1 - klór - 4 - (p - fluor - fenil) - bután 110 ml n-butanolban készített oldatához hozzáadunk 18,0 g (0,11 mól) 1-etoxi-karbonilpiperazint, 17,2 g nátrium-karbonátot és 0,1 g kálium-jodidot. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatás és keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A viszszamaradó anyagot feloldjuk éterben, nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és desztilláljuk. így 29,7 g 1 - etoxi - karbonil - 4 - [4 - (p - fluor - fenil) - metil] - piperazint kapunk, fp. 137—142 °C (0,05 Hgmm). A hidrokloridsó 154—155 ”C hőmérsékleten olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
