196974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált tiazolok és oxazolok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 196974 14 molekulaszita jelenlétében, 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen benzolban vagy toluolban, a reakciókéverék azeotrop desztillációjával. A kiindulási vegyületek előállításához szükséges (XXVI) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében R,, R2 és X az (I) általános képlet szerinti jelentésűek — dg}' állítjuk elő, hogy a megfelelő acetilvegyületet jégecetben vagy hidrogén-bromid/jégecet keverékben 20—100 °C hőmérsékleten brómozzuk, vagy, ha R2 az 5-helyzetben hidrogénatom és X kénatom, akkor a megfelelő tioamid dibróm-diacetillel végzett gyűrűzárásával oldószerben, így dietil-éterben vagy acetonitrilben. Ha Rj a 4-helyzetben lévő metilcsoport és X kénatom, akkor az acetilvegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő tioamidot vízben, etanolban, víz/etanol keverékben vagy olvadékban! 3-klóracetil-acetonnal reá gáltatunk [Z. Chem. 9, 187 Í1969)]. Ha R2 az 5-hclyzctbcn lévő metilcsoport cs X oxigén- vagy kénalom, akkor egy megfelelő acilamino-acetil-acetont vízlehasító szerrel [Chem. Bér. 84, 96 (1951) és Chem. Bér. 93, 1998 (I960)], illetve foszfor-pentaszulfiddal vagy 2,4 - bisz(4 - metoxi - fenti) - 1,3 - ditia - 2,4 - difoszfetán - 2,4 - diszulfiddal reagáltatunk, majd balogénezünk a halogénacetil-vegyület előállítása céljából. A (VII) általános képletű amino-ketonokat a reakcíókeverékben dgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő bróm-acetil-származékot egy megfelelő arninnal, illetve urotropimial reagáltatunk és az így kapott vegyületet hidrolizáljuk. A kiindulási anyagokként használt (XXI) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő bróm-hidrint vizes káltum-hidroxiddal reagáltatunk vagy egy megfelelő aldehidet 0 "C-on, dimetil-szulfoxid/tetrahídrofurán keverékben dimetii-szulfónium-metiliddel reagáltatunk. Egy megfelelő glioxált például úgy állítunk elő, hogy egy (XXVI) általános képletű megfelelő bróm-acetil-vegyüíctet szobahőmérsékleten dimetil-szulfoxiddal reagáltatunk. Az előállított (1) általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk továbbá savaddíciós sóikká, főképpen gyógyszerészeti felhasználásra szervetlen vagy szerves savakkal képezett fiziológiásán elviselhető sóikká. Erre a célra alkalmas savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, tejsav, citromsav, borkősav, rnaleinsav. Amint azt már a bevezetésben említettük, azok az űj (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 és R4 együtt etiléncsoportot jelentenek és ez utóbbiban a nitrogénatomhoz kapcsolódó metiléncsoportot karbonilcsoport helyettesíti, értékes köztitermékek az (1) általános képletű morfolinok előállításához. A többi dj (1) általános képletű vegyidet (kivéve a laktámoknt), ezek diasztcrcomerjei, illetve díasztereomer-keverékei is, továbbá a vegyületek savaddíciós sói, elsősorban gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ez a hatás a vérlemezkék aggregációjára gyakorolt gátló hatás mellett elsősorban az anyagcserére gyakorolt hatás, előnyösen vércukorcsökkentő és a test zsírtartalmát csökkentő hatás, valamint a VLDL és LDL aterogén ß-lipoproteineket csökkentő hatás. Ezenkívül a fent felsorolt vegyületek közül egyesek anabolikus hatást is előidéznek. Ezek közül kiváltképpen előnyösnek mutatkozott az a diasztereomer — ha Rj trifluor-metilcsoport — amelynek a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő protonja a morfolinsorban a CDCl3/CD3OD MMR-spektrumban, valamint az etanol-aminsorban a CDC13 MMR-spektrumban a mélyebb térben fekszik. Biológiai tulajdonságaikra az alábbi vegyületeket vizsgáltuk meg: A = N- [2-(4- metoxikarbonil - fend) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 - (2 - trifluonnetil - ti- 3201 - 4 - it) - etán - amin, B — N - [2 - (4 - metoxikarbonil metoxi - feni!) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 - (2 - trifluormctil - tiazo! - 4 - il) - etán - amin, C = N - [2 - (4 - aminokarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etán - amin, D = N - [2 - (4 - metilaminokarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etán - amin, E = N - [2 - (4 - karboxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4- il) - etán - amin, F = N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) -1 - metil - etil] - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 -1) - morfolin, G — 3 - [2 - (4 - metoxikarbonil - fenil) - 1 - netil - etil] - 5 - (2 - trifluonnetil - tiazol - 4 - il) -2 - oxazolídín - karbonsav - metil - észter (A és B 1 liasztereomerpár), H — 3 - [2 - (4 - metoxikarbonil - fenil) - 1 - inetil - etil] - 5 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) -2 - oxazolidin - karbonsav - metil - észter (C és D diasztereomerpár), 1 — 3 - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 5 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - S3) - 2 ~ oxazolidin - karbonsav - metil - észter (A és B diasztereomerpár), J «« 3 - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 5 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - 2 - oxazolidin - karbonsav - metil - észter (C és D diasztereomerpár), K = N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - N - metil - 2 - hidroxi - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etán - amin, L = N - [2 - (4 - aminokarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 - (2 - metil - tiazol- 4 - il) - etán - amin, M — N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 - (2 - metil - tiazol- 4 - il) - etán - amin, N — N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - feni!) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 - (tiazol - 4 - il) - etán - amin, O = N - [2 - (4 - metoxikarbonil - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolin, ? — N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
