196974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált tiazolok és oxazolok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196 974 8 lános képlet szerinti jelentésű és R’s jelentése azonos Rj (I) általános képlet szerinti jelentésével, emellett azonban R, nem lehet egy ott említett alkoxi-karbonil-metoxicsoport. Nukleofil kilépő csoportok lehetnek például a halogénatomok vagy alkil- vagy aril - szulfonil - oxicsoportok, például kiőr-, bróm- vagy jődatom, metánszulfonil - oxi-, p - toluolszulfonil - oxi- vagy etoxi - szulfonil - oxicsoport. A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerkeverékben, így acetonban, dietil-éterben, metil-formamidban, dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban, benzolban, klór-benzolban, tetrahidrofuránban, benzol/tetrahidrofurán keverékben, dioxánban vagy az alkalmazott (II) és/vagy (III) általános képletű vegyület feleslegében végezzük, adott esetben savelvonószer jelenlétében, ami például egy alkoholát, így kálium - tere - butilát, egy alkáli - hidroxid, így nátrium- vagy kálium - hidroxid, egy alkáli - karbonát, így kálium - karbonát, egy alkáli - amid, így nátrium - amid, egy alkáli - hidrid, így nátrium - hidrid, egy tercier szerves bázis, így trietil - amin, N,N - diizopropil - etil - amin vagy piridin, emellett az utóbbiak egyidejűleg mint oldószerek is szolgálhatnak; vagy egy reakciót gyorsító anyag, így kálium-jodid jelenlétében, mindenkor a nukleofil, kicserélhető csoport reakcióképessége szerint, célszerűen 0—150 °C, előnyösen 50—120 °C hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer forrási hőmérsékletén. A reakciót azonban végezhetjük oldószer nélkül is. A reakciót igen előnyösen egy tercier szerves bázis jelenlétében vagy az alkalmazott (II) vagy (III) általános képletű amin feleslegében végezhetjük. b) Egy (IV) általános képletű, adott esetben a reakciókeverékben képezett Schiff-bázist — a képletben R„ Rj és X az (I) általános képlet szerinti jelentésűek és Y egy (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyekben R3 és A az (I) általános képlet szerinti jelentésűek, Rj’ azonos R5 (I) általános képlet szerinti jelentéseivel, és A’ az A csoportnak megfelelő, a nitrogénatomhoz két vegyértékkel kapcsolódó csoport — redukálunk. A redukciót megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, etií-acetátban vagy etanol/etil-acetát keverékben végezzük egy fémhidriddel, így lítium - alumínium - hidriddel, diboránnal, nátrium - ciano - bór - hidriddel vagy borán/dimetil - szulfid keverékkel, előnyösen azonban nátrium - bór - hidriddel vagy hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, így platina, palládium/szén vagy Raney-nikkel jelenlétében, 1—5 bar hidrogénnyomáson vagy hidrazinnal, hidrogénező katalizátor, így platina, palládium/szén vagy Raney-nikkel jelenlétében, 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Ha a redukciót egy komplex fémhidriddel, így lítium - alumínium - hidriddel, diboránnal vagy borán/dímetil - szulfid keverékkel végezzük, akkor az Rj’ csoportban jelenlévő karbonilcsoport egyidejűleg metiléncsoporttá redukálható. c) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R4 a fenti jelentésűek, de R3 és R4 nem lehet etiléncsoport, amelyben a nitrogénatommal szomszédos mctiléncsoportot karbonilcsoport helyettesítheti, egy (V) általános képletű karbonilvegyületet — a képletben A’ az A-ból egy hidrogén elvételével kialakítható csoport, Rj’ azonos R5 (I) általános képlet szerinti jelentésével, és Zj oxigénatomot jelent — egy (VI) általános képletű aminnal — a képletben R,, R-, és X az (1) általános képlet szerinti jelenlésűek, R3 és R4 jelentése azonos R, és R4 (I) általános képlet szerinti jelentésével, de R3 és I^ együtt nem képezhet olyan etiléncsoportot, amelyben a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportot karbonilcsoport helyettesíti — megfelelő redukálószer jelenlétében reduktív aminálásnak vetünk alá. A reduktív aminálást megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy acetonitrilben végezzük, megfelelő redukálószer, így egy megfelelő komplex fém-hidrid, előnyösen nátrium - ciano - bór - hidrid jelenlétében, 5—7 pH-értéken, 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőfokon. d) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 hidrogénatom, egy (VII) általános képletű, adott esetben a reakciókeverékben képezett vegyületet — a képletben A, X, R,, R2 és R, az (I) általános képlet szerinti jelentésűek és Rj’ azonos R, (I) általános képlet szerinti jelentéseivel, — redukálunk. A redukciót előnyösen megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban végezzük, fém-hidrid, így nátrium- bór - hidrid, lítium - alumínium - hibrid, diborán, borán/dimetil - szulfid vagy nátrium - ciano - bór - hidrid, előnyösen nátrium - bór - hidrid jelenlétében, metanolban vagy etanolban, 0—40 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Egy komplex fém-hidriddel, így lítium - alumínium - hidriddel, diboránnal vagy borán/dimetil - szulfid keverékkel végzett redukciónál az Rj’ csoportban jelenlévő karbonilcsoport egyidejűleg metilcsoporttá redukálható. e) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R4 együtt etiléncsoportot képeznek, egy adott esetben a reakciókeverékben képezett (XVII) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, R,, R2 és R, az (I) általános képlet szerinti jelentésűek — vagy ennek ciklusos félacetáiját redukáljuk és ciklizáljuk. A reakciót előnyösen oldószerben, így metiléndikloridban, kloroformban vagy trifluor-ecetsavban egy megfelelő hidriddel, így egy komplex fémhidriddel, például nátrium - bór - hidriddel, katalizált hidrogénnel, például hidrogénnel platina jelenlétében vagy egy trialkil-szilánnal, például trietil-szilánnal végezzük, adott esetben sav, így bór-trifluorid, például bór - trifluorid - éterát jelenlétében, 0—60 °C hőmérsékleten, előnyösen trifluor-ecetsav oldószerben, szobahőmérsékleten. f) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, hidrogén- vagy halogénatom, trifluor - metil- vagy alkilcsoport és R3 hidrogénatom, egy (XXI) általános képletű vegyületet — a képletben X és R2 jelentése az (I) általános képlet szerinti és R| hidrogén- vagy halogénatom, trilluor -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
