196974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált tiazolok és oxazolok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
57 196974 58 kiszűijük, az oldószert ledesztilláljuk és az fgy kapott maradékot kovasavgél-oszlopon toluol/etilacetát 8,5:1,5 arányé keverékkel mint eluenssel tisztítjuk. Kitermelés: 0,8 g olaj (35%). Elemi összetétel: számított: C 52,39, H 4,62, N6,ll%; talált: C 52,50, H4.51, N 5,85%. ‘H-MMR-spektrum (400 MHz) (CDC1,/ CD3OD): 6 — 7,596 ppm (d, 1H), 7,686 ppm (d, 111). Az 'H-MMR-spektrum szerint a termék a diasztereomerek 50:50 arányú keveréke. 65. példa N-f2-(4-Etoxikarbonilmetoxi-fenil)l-metil-etil]-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)m orfolin- h idroklorid 0,5 g (0,0012 mol) N - [2 - (4 - karboximetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolint 150 ml kloroformban feloldunk, az oldathoz keverés közben 2 ml ctanolt és 0,25 g tömény kénsavat adunk és ezt követően az elegyet egy órán át vízleválasztóva! visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, jeges vizet adunk hozzá, ammóniával meglúgosítjuk és a fázisokat szétválasztjuk. A reakcióelegyet újra kirázzuk kloroformmal, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk, szüljük és szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot éterben feloldjuk, az oldathoz éteres sósavat adunk, szárazra pároljuk, a maradékot acetonnal eldörzsöljük és leszívatjuk. Kitermelés: 0,37 g (63%). Olvadáspontja: 122—123 ‘C. Elemi összetétel: számított: C 50,95, H 5,30, N 5,66%; talált: C 50,85, H 5,49, N 5,68%. Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomerek 50:50 arányú keveréke. 66. példa N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)-1 - metil-etil]-2-hidroxi-2-(2-menl-tiazol-5-il)etánamin-dihidroklorid A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi - 2 - (2 - metil - tiazol - 5 - il) - etánaminból és 1 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - propán - 2 - ónból kiindulva, a bázist kovasavgél-oszlopon etil-acetát/etanol 8:2 arányú keverékkel mint eluenssel tisztítva, majd a dihidrokloridot éteres sósavval kicsapva. Kitermelés: 32%. Olvadáspontja: 190—192 °C. Elemi összetétel: számított: C 49,43, H 5,99, N 6,40%; talált: 0 49,43, H 5,90, N 6,49%. Az 'H-MMR-spektrum (400 Ml Íz) szerint a termék a diasztereomerek körülbelül 50:50 arányú keveréke. 67. példa N-[2-(4-Mctoxikarbonilmetoxi-fcnil)-l - metil-etil]-2-hidroxi-2-(2-trifluormetiltiazol-4-il)-etdnam in (B diasztereomer) A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etánamint 1 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - propán - 2 - ont és nátrium - ciano - bőr - hidridet metanolban reagáltatva (reakcióidő 5 óra) és a terméket kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/metanol 20:1 arányú keverékkel tisztítva. Ekkor a bázis 50:50 arányú diasztercomer-keverékét kapjuk. Ezt a terméket éter/etil-acetát 65:10 arányi! keverékéből átkristályosítjuk. Az eközben kapott anyalúghoz éteres sósavat adunk és szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot éter/etil-acetát/metanol 100:60:1 arányú keverékből átkristályosítjuk. A kristályokat tartalmazó anyalúgot leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, mctilén-dikloriddal lúgosán kitűzzük, a bázist felszabadítjuk és kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/metanol 20:1 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk. Ekkor a B diasztereomert körülbelül 92—94% tisztaságban mint olajat kapjuk. Kitermelés: 4%. Elemi összetétel: számított: C 54,66, H 5,06, N 6,70%; talált: C 54,43, H 5,13, N 6,88%. 'H-MMR-spektrum (400 MHz)(CDCl3/ CD3OD): 6 = 7,56 ppm (s, 1H). 68. példa N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)-l~ metil-etilj-2-h idroxi -2-(2-trifluormetiltiazcl-4-il)-etdnamin (A diasztereomer) A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etánamint 1 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - propán - 2 - ónnal és nátrium - ciano - bór - hidriddel metanolban reagáltatva (reakcióidő 5 óra) és a termékét kovasavgél-oszlopon metiléndiklorid/metanol 20:1 arányú keverékével tisztítva. Ekkor a bázisnak körülbelül 50:50 arányú diasztereomer-keverékét kapjuk. Ezt a terméket éter/ etil-acetát 65:10 arányú keverékéből, majd kétszer etil-acetátból átkristályosítjuk. így kapjuk az A diasztereomert 98—99% tisztaságban. Kitermelés: 14%. Olvadáspontja: 104—105 °C. Elemi összetétel: számított: C 51,66, H 5,06, N 6,70%; talált: C51,90, H 4,82, N6,82%. ■H-MMR-spektrum (400 MHz) (CDCI3/ CDjOD): 8 — 7,59 ppm (s, 111). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 30
