196972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinazolin származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196 972 8 A (XIII) általános képletű vegyületek megfelelő sói ugyanazok lehetnek, mint a (Villa) általános képletű vegyületeké. A reakciót előnyösen egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végezzük, ezek lehetnek például az 11 eljárás kivitelezésénél felsoroltak. A reakciót lényegileg azonos módon végezhetjük, mint az 1. eljárás szerintit, és ezért a reakció elvégzése és a reakciókörülmények, például oldószer, reakcióhőmérséklet stb. azok, amelyeket az 1. eljárás kivitelezésénél ismertetünk. (7) B-3 módszer A (XV) általános képletű vegyületeket vagy sóikat előállíthatjuk ügy, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk. A (XV) általános képletű vegyületek sói ugyanazok lehetnek, mint az (I) általános képletű vegyületeké. A reakciót lényegileg azonos módon végezhetjük, mint az 1. eljárás szerintit, és ezért a reakció elvégzése és a reakciókörülmények, például oldószer, reakcióhőmérséklet stb. azok, amelyeket az 1. eljárásnál ismertettünk. Ennek az eljárásnak a reakció terméke a következő eljárásban izolálás nélkül vagy izolálva és tisztítás nélkül vagy tisztítva használható. (8) B-4 módszer A (XlVa) általános képletű vegyületeket vagy sóikat előállíthatjuk úgy, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet vagy sóját ammóniával reagáltatunk. A (XTVa) általános képletű vegyületek megfelelő sói ugyanazok lehetnek, mint a (XIV) általános képletű vegyületeké. A reakciót egy szokásos, a reakciót hátrányosan nem befolyásoló oldószerben végezzük, ami például víz, metanol, etanol, propanol, piridin, N,N-dimetil-formamid, toluol, dioxán stb., vagy ezek keverékei. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, és a reakciót általában a hűtés és melegítés közötti hőmérsékleten végezzük. 9 (9) C-l módszer A (XVI) általános képletű vegyületeket vagy sóikat előállíthatjuk ügy, hogy egy (Vili) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (111) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk. A reakciót lényegileg azonos módon végezhetjük, mint az II. eljárás szerintit, és ezért a reakció elvégzése és a reakciókörülmények, például oldószer, reakcióhőmérséklet stb. azok, amelyeket az II. eljárásnál ismertettünk. A (XVlb) általános képletű vegyületeket vagy sóikat előállíthatjuk ügy, hogy egy (XVIa) általános képletű vegyületet vagy sóját a (IX) képletű vegyületekkel reagáltatunk. A (XVIa) általános képletű vegyületek megfelelő sói ugyanazok lehetnek, mint a (XVI) általános képletű vegyületeké. A reakciót lényegileg ugyanolyan módon végezzük, mint a A-2 módszer szerintit, és ezért a reakció elvégzése és a reakciókörülmények, például oldószer, reakcióhőmérséklet stb. azok, amelyeket az A-2 módszer kivitelezésére ismertettünk. Az 1—4. eljárások és A, B és C módszerek szerint előállított vegyületek a szokásos módon izolálhatok és tisztíthatok, így például extrakcióval, kicsapással, frakcionált kromatográfiával, frakcionált kristályosítással, átkristályosítással és hasonlókkal. Az így előállított (I) általános képletű cél szerinti termékek kívánt esetben a szokásos eljárásokkal gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sóikká alakíthatók. Azt találtuk, hogy az űj (I) általános képletű kinazolin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sóik aldóz reduktáz-gátló hatással rendelkeznek, és mint gyógyszerek értékesíthetők például diabetikus szövődmények, így nem gyógyuló szaruhártya-sérülések, szürkehályog, neurózis, recehártya-betegség, vesebaj és elsősorban szürkehályog és neurózis terápiás kezelésére. Az (I) általános képletű kínazolin-származékok néhány jellemző képviselőjének aldóz reduktázgátló hatásának értékeit az alábbiakban ismertetjük. (10) C-2 módszer (A) ln vitro teszt (1) Enzimatikus vizsgálati eljárás: 0,5 M foszfát-puffer (pH = 6,3) 0,1 ml 2,0 M lítium-szulfát 0,2 ml A (3) pontban megadott vegyület (fiziológiás sóoldatban feloldva) 0,1 ml Enzim-oldat [a (2) pont szerint előállított aldóz reduktáz-oldat] 0,5 ml 60 mM D,L-glicerinaldehid 0,05 ml 2,5 mM Nikotinamid-adenindinukleotid-foszfát (redukált forma) 0,05 ml (NADPH) A fenti reagenseket összekeverjük és 35 *C-on 2 percig reagáltatjuk és a NADPH mennyiségének csökkenését mérjük (Automatic Reaction Rate Analyzer Model LKB-8600, az LKP Produckter A.B. védjegyzett terméke). Az enzimaktivitás egysége: az abszorpció 0,001 változása 1 perc alatt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
