196972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinazolin származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
43 196 972 44 Olvadáspontja 255 °C. IR (nujol): 1720, 1675, 1600, 1570, 1485 cm"'. MMR (DMSO-d6, 6): 4,90 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,17 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8 Hz), 7,55 (1H, d, J - 8 Hz), 7,93 (1H, s), 8,19 (1H, s). 11. 2 - [3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 5,7 diklór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - ilj - ecetsav Olvadáspontja 238—239 °C. IR (nujol): 3250, 1730, 1710, 1670, 1665 (váll), 1605, 1590, 1570 cm-'. MMR (DMSO-d6, 6): 4,92 (2H, s), 5,10 (2H, s), 7,13-7,63 (5H, m) 12. 2 - [3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 - írifluor - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - ilj - ecetsav Olvadáspontja 230—231 "C IR (nujol): 1700, 1660, 1580, 1360 cm-'. 13. 2 - [6,7 - Diklór - 3 - (2 - fluor - 4 - jód - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin -1 - il] - ecetsav Olvadáspontja 255—257 *C. IR (nujol): 1725 (váll), 1710, 1675, 1600, 1570 cm-1. MMR (DMSO-d6, 6): 4,90 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,90-7,70 (3H, m), 7,93 (1H, s), 8,18 (1H, s), 13,30 (1H, széles s). 14. 2 - [7 - Bróm - 3 - (2 - fluor - 4 - jód - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro -2,4 - dioxo - kinazolin -1- il] - ecetsav Olvadáspontja 252—253 °C. IR (nujol): 1715, 1675, 1600 cm-1. MMR (DMSO-d*, 6): 4,90 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,96 (1H, t, J - 8 Hz), 7,50 (2H, t, J - 8 Hz), 7,64 (1H, d, J - 10 Hz), 7,78 (1H, s), 7,98 (1H, d, J - 8 Hz) 15. 2 - [7 - Fluor - 3 - (2 - fluor - 4 - jód - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav Olvadáspontja 214—215 °C. IR (nujol): 3480, 1710, 1660, 1620, 1600cm-’. MMR (DMSO-d6, 6): 4,9 (2H, s), 5,1 (2H, s), 7,0 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7,2 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7,4-7,7 (3H, m), 8,1 (1H, dd, J = 7, 8 Hz). 16. 2 - [3 - (2 - Fluor - 4 - jód - benzil) - 7 - jód- 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav Olvadáspontja 279—281 °C. ÍR (nujol): 1715, 1680, 1600, 1340, 1260, 840 cm-’. MMR (DMSO-dÄ, ö): 4,90 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,96 (Ili, t, J - 8 Hz), 7,46-7,89 (511, m). 11. példa 1. 1,5 g etil - 2 - [2 - (N - benzil - karbamoil) - anilino] - acetát és 2,85 g N,N’ - tiokarbonil - díimidazol keverékét 120 °C-on 30 percig keverjük. A reakciókeveréket lehűtjük, kloroformmal hígítjuk és kovasavgélen kromatografáljuk. A terméket kloroformmal eluáljuk, így kapjuk az etil - 2 - (3 - benzil - 1,2,3,4 - tetrahidro - 4 - oxo - 2 - tioxo - kinazolin -1 - il) - acetát. Az etil - 2 - (3 - benzil -1.2.3.4 - tetrahidro - 4 - oxo - 2 - tioxo - kinazolin- 1 - il) - acetát és 2 ml 1 n nátrium-hidroxid keverékét 10 ml metanolban szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket hígított sósavba öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert eltávolítva 280 mg 2 - (3 - benzil -1.2.3.4 - tetrahidro - 4 - oxo - 2 - tioxo - kinazolin- 1 - il) - ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 194—197 “C. IR (nujol): 1720, 1700 cm-1. MMR (DMSO-d6, 6): 4,90 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,00-7,50 (9H, m). A következő vegyületet lényegileg a 11-1. példa szerint állítjuk elő. 2. 2 - [3 - (3,4 - Diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 4 - oxo - 2 - tioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav Olvadáspontja 105—110 °C. IR (CHClj): 1700 cm-’. 12. példa 1. 4,0 g etil - 2 - [2 - (N - (3,4 - diklór - benzil) - tickarbamoil] - anilino] - acetát és 8,97 g N,N’-tiokarbonil-diiinidazol keverékét 120 °C-on 15 percig melegítjük, és a reakciókeveréket 10 g kovasavgélen kromatografáljuk, kloroformmal eluálva. A cél szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot etilacetát és hexán keverékéből átkristályosítjuk, így 560 mg etil - 2 - [3 - (3,4 - diklór - benzil) -1.2.3.4 - tetrahidro - 2,4 - ditioxo - kinazolin - 1 - ilj - acetátot kapunk. Olvadáspontja 155—156 "C. IR (nujol): 1725 cm-1. MMR (DMSO-d„, 6): 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 4,30 (2H, q, J - 7 Hz), 5,55 (2H, széles s), 6,53 (2H, s), 7,06—7,39 (5H, m), 7,71 (1H, dt, J - 1,5, 8 Hz), 8,71 (1H, dd, J - 1,5, 8 Hz). A következő vegyületeket lényegileg a 12-1. példa szerint állítjuk elő. 2. Etil - 2 - [3 - (3,4 - diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát Olvadáspontja 121—122'C. IR (nujol): 1725, 1700, 1665, 1605 cm“’. 3. Etil - 2 - [3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) -1.2.3.4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát Olvadáspontja 153—154 *C. IR (nujol): 1735, 1715, 1665, 1605 cm"’. 4. Etil - 2 - [3 - Benzil - 1,2,3,4 - tetrahidro -2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát ÍR (nujol): 1740, 1700, 1660, 1650 cm-'. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
