196972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinazolin származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 196 972 22 kát kiszűijük, 1,4 dioxánnal mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk. így 2,85 g 7 - bróm - 3 - (2 - fluor - 4 - jód - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro -2.4 - dioxo - kinazolint kapunk. Olvadáspontja 303—304 °C. IR (nujol): 1715, 1655 cin-1. MMR (DMSO-df„ 6): 5,05 (2H, s), 7,00 (1H, t, J - 8 Hz), 7,37 (2H, s), 7,46 (1H, t, J = 8 Hz), 7,63 (1H, d, J - 9 Hz), 7,85 (1H, d, J - 9 Hz). A következő vegyieteket lényegileg a 17-1. példa szerint állítjuk elő. 2.1- Fluor - 3 - (2 - 4 - jód - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin IR (nujol): 1720, 1660, 1620, 1610, 1600 cm-'. MMR (DMSO-dg, ö): 5,1 (2H, s), 6,9—7,1 (3H, m), 7,5 (1H, dd, J = 1,4, 8,1 Hz), 7,6 (1H, dd, J -1,6, 9,7 Hz), 8,0 (1H, dd, J - 6,2, 8,8 Hz). 3. 3 - (2 - Fluor - 4 - jód - benzil) - 7 - jód -1.2.3.4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin Olvadáspontja 320—322 °C. IR (nujol): 3470, 3360, 3270, 1720, 1660, 1600, 1480, 960, 860, 760 cm-1. MMR (DMSO-d6, 6): 5,0 (2H, s), 7,0 (1H, t, J = 8 Hz), 7,45-7,68 (5H, m). 18. Előkészítő példa 1. 4,6 g etil - N - (2 - karbamoil - 4,5 - diklór - fenil) - amino - acetátot és 5,12 g N,N’-karbonildiimidazolt 50 ml dioxánban feloldunk. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot 140 *C-on 30 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük és etanollal mossuk. így 4,40 g etil - 2 - (6,7 - diklór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetátot kapunk. Olvadáspontja 280 °C felett. IR (nujol): 1735, 1720, 1690, 1605, 1570 cm-'. MMR (DMSO-d6, 6): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 4.17 (2H, q, J - 7 Hz), 4,90 (2H, s), 7,86 (1H, s), 8,11 (lH,s). A következő vegyületet lényegileg a 18-1. példa szerint állítjuk elő. 2. Etil - 2 - (5,7 - diklór - 1,2,3,4 - tetrahidro -2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetát Olvadáspontja 244—247 °C. ÍR (nujol): 1750, 1740 (váll), 1710, 1690, 1590, 1565 cm-1. MMR (DMSO-d6, 6): 1,22 (3H, t, J - 7 Hz), 4.18 (2H q, J - Hz), 4,92 (2H, s), 7,49 (1H, s), 7,57 (1H, s), 11,89 (1H, s). 19. Előkészítő példa 1. 330 g 7 - klór - 2H - 3,1 - benzoxazin - 2,4(1H) - dión 3,3 liter N,N-dimetil-formamidda! készített oldatához 86,8 g 60%-os, ásványolajos nátrium-hidridet adunk 20 °C alatt, és az elegyet 5 °C-on 30 percig keverjük. Ehhez az oldathoz 10 “C-on, 30 perc alatt 222 ml etil-bróm-acetátot adunk és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 1.5 órán át keveijük. Ezután a reakciókeverékhez 10 “C alatt 696 ml 28 %-os vizes ammónia-oldatot adunk, és az így kapott keveréket 5 °C-on 20 percig keveijük. A keveréket ezután 16,5 liter 1 n sósavba öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, egymás után vízzel háromszor, majd dietil-éterrel mossuk, így 360 g etil - N - (2 - karbamoil - 5 - klór - fenil) - amino - acetátot kapunk. Olvadáspontja 157—155 °C. IR (nujol): 3400, 1725, 1650, 1610 cm-1. MMR (DMSO-ds, ö): 1,20 (3H, t, J = 4,5 Hz), 4.05 (2H, d, J - Hz), 4,15 (2H, q, J - 4,5 Hz), 6,58 (1H, d, J - 1,5 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 1,5, 6 Hz), 7,63 (1H, d, J - 6 Hz), 7,7 (2H, széles), 8,67 (1H, t, J - 4 Hz). A következő vegyületeket lényegileg a 19-1. példa szerint állítjuk elő. 2. Etil - N - (2 - karamoii - 4,5 - diklór - fenil) - amino - acetát Olvadáspontja 181 °C. ÍR (nujol): 3400, 3360, 3225, 1720, 1655, Olvadáspontja 121—122 ”C. IR (nujol): 1725, 1700, 1665, 1605 cm"1. A következő vegyieteket lényegileg az 1-1. példa szerint állítjuk elő. 2. Etil - 2 - [3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) -1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetát Olvadáspontja 153—154 °C. IR (nujol): 1735, 1715, 1665, 1605 cm-'.. MMR (DMSO-dfc, 5): 1,15 (311, t, J - 7 I íz), 4,15 (2H, q, J - 7 Hz), 4,97 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,0-8,2 (7H, m). 3. Etil - 2 - [3 - benzil - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin -1 - il] - acetát ÍR (nujol): 1740, 1700, 1660, 1650 cm"1. MMR (DMSO-d6, ő): 1,30 (3H, t, J - 7 Hz), 3,32 (2H, s), 4,25 (2H, q, J - 7 Hz), 5,10 (2H, d, J - 10 Hz), 7,30-8,30 (9H, m). 4. Etil - 2 - [3 - (3,4 - diklór - fenil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát ÍR (nujol): 1740, 1710, 1665, 1605 cm-'. MMR (DMSO-d6l 6): 1,23 (3H, t, J - 7 Hz), 4,18 (2H, q, J - 7 Hz), 4,97 (2H, s), 7,18-8,15 (7H,m). 5. Etil - 2 - Í3 - (3,4 - diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - propionát Olvadáspontja 130—131 °C. ÍR (nujol): 1735, 1700, 1655, 1605 cm-1. 6. Etil - 2 - [3 - (3,4 - diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2 - oxo - 4 - tioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát Olvadáspontja 157—158 °C. IR (nujol): 1740, 1690, 1605, 1590 cm'1. MMR (DMSO-d6, ő): 1,27 (3H, t, J - 7 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 4,90 (2H, s), 5,85 (2H, s), 6,87-8,85 (7H, m). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
