196971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzimidazol származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
196971 10 A 11., 18., 21. és 22. számú vegyületek H'-NMR elemzési adatait a következő 3. táblázatban foglaltuk össze. . 9 3. táblázat H'-NMR elemzési adatok Vegyület Oldószer NMR ö szám 11 CDClj 4,0 (s, 2H), 5,15 (s, 211), 6,75 (d, 1H), 7,0-7,4 (m, 7H) 18 CD3OD 5,25 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,6 (d, 2H) 21 DMSO 2,45 (s, 3H), 4,9 (s, 4H), 6,25 (d, 1H), J=8 Hz, 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,25 [s, (széles), 8H] 22 CDClj 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,0 (t, 2H), 3,1 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 5,25 (s, 211), 5,35 (s, 211), 6,7 (d, 1H), 6,75 (dd, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (dd, 2H) 7,1-7,2 (m, 5H), 7,25-7,4 (m, 10H), 7,5—7,6 (m, 4H) A következő példák az 1—10. példák szerint előállított és az 1. táblázatban felsorolt hatóanyagokhoz használt intermedier vegyületek előállításának bemutatására szolgálnak. /. példa 2,3-Diamino-fenol 25 g (90,11 mól) 80%-os dinitro-fenolt oldottunk 700 ml etanolban, és hozzáadtunk 0,5 g aktívszénre felvitt palládiumkatalizátort. Az elegyet szobahőmérsékleten hidrogéneztük, amíg a hidrogénfelvétel megszűnt (4 óra). Az oldatot celiten szűrtük nitrogén atmoszférában, és vákuumban szárazra pároltuk, így 18 g tömegű, nem stabil, olajformájű, cím szerinti vegyüietet kaptunk, amelyet a következő műveletben azonnal felhasználtunk. //. példa 2,3-Diacetamido-fenol 18 g (0,11 mól) tömegű, I. példa szerint készített 2,3-diamino-fenolhoz hozzáadtunk 38 ml (0,40 mól) ecetsavanhidrideí. Az elegyet kevertük 45 percig, és 50 ml jeges vizet adtunk hozzá. 30 percig kevertük, majd a terméket leszűrtük és szántottuk, így 15,8 g cím szerinti vegyüietet kaptunk. III. példa 4-Hidroxi-2-nietil-benzimidazol 6,8 molos nátrium-hidroxid oldalhoz hozzáadtunk 15,8 g (0,076 mól) 2,3-diacetamino-fenolt, és az elegyet visszafolyatás mellett melegítettük 2 órán át. Hűtés után az oldat pH-ját 8,5-re állítottuk 2 molos sósav oldattal. A keletkezett csapadékot leszűrtük, mostuk vízzel és szárítottuk, így 7,6 g cím szerinti vegyüietet kaptunk. IV. példa 4-Hidroxi-2-(hidroxi-metil)-benzimidazol 40 ml 4 molos sósav oldathoz 1,1 g (0,0087 mól) 2,3-diamino-fenolt és 2 g (0,026 mól) glikolsavat adtunk, és az oldatot melegítettük visszafolyatás mellett 20 órán át. Hűtés után a reakcióelegyet 10 molos nátrium-hidroxid-oldattal pH = 5-re lúgosítottuk. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson eltávolítottuk, a kapott olajat metanolban szu: zpendáltuk. A szuszpenziót leszűrtük, és vákuumban szárazra pároltuk. Szilíkagélen kromatcgrafáltak, eluálószerként 10:2 térfogatarányú metilén klorid és metanol elegyet használtunk, így 0,78 g cím szerinti vegyüietet kaptunk. V. példa 3-(Benzil-oxi)-l,2-diamino-benzol 300 ml etanolban oldott 2 g (0,0073 mól) 3 - (benzil - oxi) - 1,2 - dsnitro - benzolhoz 1 g Raneynikkelt adtunk, és a keveréket hidrogéneztük szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson addig, amíg a hidrogénfelvétel megszűnt (30 perc). A színtelen oldatot celiten szűrtük és vákuumban szárazra pároltuk, így 1,6 g tömegű, nem stabil, olajformájú, cím szerinti vegyüietet kaptunk, amelyet a következő műveletben azonnal felhasználtunk. A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek klinikai alkalmazásához ezekből szájon át, végbélen át, parenterálisan vagy egyéb módon adagolható gyógyászati készítményeket készítünk. A gyógyászati készítmény a találmányunk szerint előállított hatóanyaggal kombinálva valamilyen gyógyászati alkalmazásra megfelelő hordozóanyagot tartalmaz. A hordozóanyag lehet szilárd, félszilárd, folyadék vagy kapszula. A gyógyászati készítmények előállítása találmányunk további tárgyát képezi Általában a készítmény hatóanyag-tartalma 0,1—95 t%, parenterális alkalmazásnál a készítmény hatóanyag-tartalma 0,2—20 t%, szájon át történő alkalmazásnál a készítmény hatóanyag-tartalma 1—50 t%. A találmányunk szerinti eljárással előállított 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
