196968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos amid-vegyületek előállítására
39 196 968 40 N-[4-(6-/Ciklopentil-oxi-karbonil/amino-3-metoxi-indazol-l-il-metil)-3- metoxi-benzoilj-benzolszulfonamid előállítása Az 57. példában leírtak szerint járunk el, de a 91. példa szerint előállított karbonsavból indulunk ki. A 246—247,5 °C-on olvadó szilárd terméket 53%-os hozammal kapjuk. 92. példa 93: példa 5-(2-Ciklopenlil-acetamido)-l-metil-3-[4-(lH-tetrazol-5-il)-2-metoxi-benzil]-indol előállítása 0,69 g nitro-indo! („V” vegyület) 50 ml metanollal készített oldatához t ,9 ml 1N vizes nátrium-hidroxid oldatot, majd 0,05 g 10 tömeg%-os palládium/ csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 3,3 bar kezdeti hidrogénnyomáson hidrogénezzük. 2 óra elteltével a katalizátort kiszűrjük, metanollal mossuk, és a szűrletet és a mosófolyadékot bepároljuk. A maradékot 30 ml vízben oldjuk, az oldathoz fölöslegben vett telített vizes nátrium-dihidrogén-foszfát oldatot adunk, és a kivált csapadékot leszűrjük. A csapadékot 20 ml tetrahidrofuránbanoldjuk, az oldatot melegítés közben csontszénnel derítjük, diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrőlepényt tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és az így kapott, nyers 5-amino -1 - metiI-3 - [2- metoxi - 4 - (1H - tetrazol - 5 - il) - benzil] - indolt tartalmazó oldatot 0,244 g 4-(dimetil-amino)-piridin, 0,384 g 1 - (3 - /dimetil - amino/ - propil) - 3 - etil - karbodiimid - hídroklorid és 0,256 g ciklopeutilecetsav 30 ml diklór-metánnal készített oldatához adjuk. Az elegyet két napig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot \íz és kloroform között megoszlatjuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szántjuk és bepároljuk. A terméket 3 cm átmérőjű szilikagél oszlopon gyors kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 70:30:4 térfogatarányű toluol: etil-acetát: ecetsav elegyet használunk. A terméket metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. 0,064 g (7,6%) törtfehér, szilárd terméket (hidrát) kapunk; op.: 242—243 *G A kiindulási anyagként felhasznált „V” vegyületet a következőképpen állítjuk elő: fa) 9,97 g 3-metoxi-4-metil-benzoesav 18 ml diklor-mctánnal készített, forrásban lévő szuszpenziójához keverés közben, nitrogén atmoszférában 5,35 ml klórszulfonil-izocianát 3 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A kapott élénkvörös, homogén oldatot 45 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd jégfürdőn lehűtjük, és az elegybe 15 perc alatt 9,5 ml N,N-dimetil-formamidot csepegtetünk. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd a narancsvörös oldatot jégre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, ötször 20 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 10:90 térfogatarányú hexán: toluol elegyet használunk. 5,28 g (60%) törtfehér, szilárd 3-metoxi-4-metil-benzonitrilt kapunk; op.: 51—52,5 °C. (b) 2,65 g 3-metoxi-4-metil-benzonitril 90 ml vízmentes szén-tetrakloriddal készített oldatához 3,2 g N-bróm-szukcinimidet és 0,005 g benzoil-peroxidot adunk. Az elegyet 15 percig 250 wattos wolframizzóval megvilágítva visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és 90 ml petroléterrel (fp.: 60—80 °C) hígítjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűijük, és a szűrletet bepároljuk. A szilárd maradékot diklór-metán és pctroíéter elegyéből átkristályosítjuk. 2,64 g (65 %) fehér, szilárd, 87—91 *C-on olvadó 4 - (bróm - metil) - 3 - metoxi - benzonitrilt („ W” vegyület) kapunk. (c) 3,24 g 5-nitro-indol, 4,57 g „W” vegyület, 4,87 g ezüst(l)-oxid és 90 ml vízmentes dioxán elegyét 5 órán át 100 °C-on erélyesen keverjük. Az elegyhez újabb 2 g ezüst(l)-oxidot adunk, és a keverést és melegítést még 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, a maradékot diklór-metánnal hígítjuk, szűrjük, és a szűrőlepényt addig mossuk diklór-metánnal, amíg a mosófolyadék színtelenné nem válik. A szűrleteket egyesítjük és bepároljuk. A terméket szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:7 térfogatarányú etilacetát: hexán elegyet használunk. A kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 1,87 g (30 %) sárga, porszerű 3 - (4 - ciano -2- metoxi - benzil) - 5 - nitro - indolt kapunk; op.: 204—206 'C. NMR-spektrum vonalai (80 MHz, DMSO-d6): 3,92 (s, 3H, OMe), 4,12 (s, 2H, ArCR,) ppm. (d) 0,85 g 3 - (4 - ciano - 2 - metoxi - benzil) - 5 - nitro - indol 10 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 0,12 g nátrium-hidridet (60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) adunk. Körülbelül 1 óra elteltével az elegybe 0,645 g metil-jodidot csepegtetünk, és az elegyet szobahőmérsékleten további 5 órán át keveijük. A reakcióelegyet telített vizes ammóniumklorid oldatba öntjük, és kétszer 20 ml etil-acetáttal extrántÍjuk. Az extraktumot vízzel és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium szulfát fölött szárítjuk és be pároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 0,72 g (81 %) sárga, szilárd 3 - (4 - ciano - 2 - metoxi - benzil) - 1 - metil - 5 - nitro - indolt kapunk; op.: 200—201 °C. NMR-spektrum vonalai (250 MHz, DMSO-dé): 3.82 (s, 3H, NMe), 3,92 (s, 3H, OMe), 4,12 (s, 2H, AjCHtI ppm. (ej 0,458 g 3 - (4 - ciano - 2 - metoxi - benzil - 1 - metil - 5 - nitro - indol, 0,741 g nátrium-azid, 0,785g trietil-amin-hidroklorid és 6 ml vízmentes N-metil-2- pirrolid inon elegyét nitrogén atmoszférában 1,5 órán át 150 'C-on keverj ük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, óvatosan, keverés közben 25 ml 1 N vizes sósavoldatot adunk hozzá, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük. A terméket vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,484 g (94%) sárga, porszerű 3 - [2 - metoxi - 4 - (1H - tetrazol - 5 - il) - benzil] - 1 - metil - 5 - nitro - indolt („V” vegyület) kapunk; op.: 249—250 "C. NMR-spektrum vonalai (250 MHz, DMSO-d6): 3.82 (s, 3H, NMe), 3,97 (s, 3H, OMe), 4,13 (s, 2H, ArCHj) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
