196968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos amid-vegyületek előállítására
23 196 968 24 szített oldatához keverés közben 0,024 g hexanoilkloridot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 20 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet kétszer 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosftjuk. 0,05 g (75 %) színtelen, szilárd terméket kapunk. NMR-spektrum vonalai (250 MHz, DMSO-d6): 0,87 (t, 3H, CHjCHj), 1,28 (m, 4H, CH.CH.CH-,), 1,59 (kvintett, 2H, CH2CH2CON), 2,29 (t, 2H, CH2CON), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,11 (s, 211, CJJjAr), 7,14 (d, 111), 7,34 (s, 111), 7,49 (m, 3H), 7,86 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 9,95 (s, 1H) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált „H” vegyületet a következőképpen Uítjuk elő: (a) 0,28 g 5-nitro-benzo[b]tiofén és 0,61 g 4 - (bróm - metil) - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észter („B” vegyület) 5 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben 0,41 g ón(IV)-kloridot adunk. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, 10 ml vízbe öntjük, és kétszer 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk é? bepároljuk. Az olajos maradékot 100 ml szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eiuáfószerként 1: 9 térfogatarányü etil-acetát: hexán elegyet használunk. 0,16 g (30%) szilárd 3 - metoxi - 4 - (5 - nitro - benzo [b] tien - 3 - il - metil) - benzoesav - metil - észtert („1” vegyület) kapunk. NMR-spektrum vonalai (250 MHz, CDG3): 3,92 (% 3H, OCHj), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,28 (s, 2H, CTl2Ar), 7,15 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,73 (d, 1H) ppm. (b) 0,12 g „I” vegyület 5 ml etanollal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 0,38 g ón(II)-klorid-dihidrátot adunk. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 15 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglügosítjuk, és kétszer 25 ml etil-acetáttal extrabáljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 50 ml szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:7 térfogatarányü etilacetát : hexán elegyet használunk. 0,06 g (54%) olajos 4 - (5 - amino - benzo[b]tien - 3 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észtert („H” vegyület) kapunk. NMR-spektrum vonalai (80 MHz, DMSO-d6): 3,84 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,03 (s, 2H, CH2—Ar), 5,0 (szs, 2H, NH2), 6,80 (m, 2H), 7,14 (rn, 2H), 7,52 (m, 3H) ppm. 34. példa 4-(5-Hexdnamido-benzo[b]tien-3-il-metil)-3-metoxi-benzoesav előállítása Ezt a vegyületet a 29. példában leírt eljárással állítjuk elő. A porszerű terméket 70%-os hozammal kapjuk; op.: 234—235 °C (tetrahidrofurán, hexán és etilacetát elegyéből átkristályosítva). Elemzés a C23H25NS04 képlet alapján: számított: C 67,13, H6,12, N 3,40%; talált: C 67,05, H 6,20, N 3,17%. ■ 35. példa 4-[6-(Ciklopentil-oxi-karbonil)-aminobenzimidazol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesavmetil-észter előállítása 0,63 g 4 - (6 - amino - benzimidazol - 1 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észter („J” vegyület) és 0,36 ml 2,6-lutidin 10 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,33 g klórhangyasav-ciklopentil-észtert adunk. Az elegyet 24 órán át kevetjük, majd diklórmetánnal hígítjuk, és egymás után 20 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az elegyet magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 6X20 cm méretű szilikagél oszlopon gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 1: 3 térfogatarányü hexán: etil-acetát elegyet használunk. 0,57 g (93%) terméket kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,7 [m, 8H, (CH2)4], 3,8 (s, 3H, OCH3), 3,9 (s, 3H, OCH3), 5,2 (m, 1H, CHO), 6,17—7,0 (sz m, 3H), 7,5-7,8 (sz m, 4H) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált „J” vegyületet a következőképpen állítjuk elő: a) 2,0 g 6-nitro-benzimidazol és 3,5 g 4 - (bróm - metil) - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észter 61 ml metil-etil-ketonnal készített oldatához 1,9 g káliumkarbonátot adunk, és az elegyet 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szervetlen anyagot kiszűtjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 6X30 cm méretűszilikagéloszlopon gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányű hexán: etil-acetát elegyet használunk. 1,07 g (26 %) 3 - metoxi - 4 - (6 - nitro - benzimidazol -1 - il - metil) - benzoesav - metil - észtert („K” vegyület) kapunk. NMR-spektrum vonalai: 3,9 (s,3H,OCH3),4,0(s, 3H, OCH3), 5,7 (s, 2H, NCH2), 7,4 (d, 1H, Ar), 7,8 (d, 1H, benzimidazol-H4), '8,l (dd, 1H, benzimidazol-H5), 8,6 (sz s, 2H, benzimidazol-H2,7) ppm. b) 0,77 g „K” vegyület 23 ml vízmentes etanollal készített oldatához 2,6 g ón(H)-kIorid-dihidrátot adunk. Az elegyet 18 órán át 80 °C-on keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 0,63 g (90%) 4 - (6 - amino - benzimidazol - 1 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észtert („J” vegyület) kapunk. NMR-spektrum vonalai: 3,4 (sz s, 2H, NH2), 5,2 (s, 2H, NCH2) ppm. 36. példa 4-l6-(Ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-benzimidazol-l-il-metilJ-3-metoxi-benzoesav előállítása 4 - [6 - (Ciklopentil - oxi - karbonil) - amino - benzimidazol - 1 - il - metil] - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észter 7 ml 1:1 térfogatarányü tetrahidrofu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
