196968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos amid-vegyületek előállítására
196 968 20 19 . 21. példa N-[3-Mctoxi-4-( 5-12-etil-hexdnam ido/l-metil-indol-3-il-metil)-benzoilJ- benzolszulfonamid előállítása A 20. példában leírtak szerint járunk el, azonban 4 - [5 - (2 - etil - hexánamido) - 1 - metil - indol - 3 - il - metil] - 3 - metoxi - benzoesavból indulunk ki. A 1(59—171 "C-on olvadó szilárd terméket 20%-os hozammal kapjuk. 22. példa 4-[5-(Ciklopentil-oxi-karbonil)-aminol-ciklopropil-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxibenzoesav-metil-észter előállítása A 8. példában leírtak szerint járunk el, azonban 4 - (5 - amino - 1 - /ciklopropil - metil/ - indol — 3 — il - metil) - 3 - metoxi - benzoesavból indulunk ki. A viszkózus, olajos terméket 90%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,32 (m, 2H), 0,46 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,67 (m, 6H), 3,82 (s, 3H, OCHj), 3,92 (s, 3H, OCH3) ppm. A kiindulási anyagot a 4. példában ismertetetthez hasonló eljárással állítjuk elő úgy, hogy a megfelelő nltro-indol-származékot nátrium-hidrid jelenlétében ciklopentil-metil-bromiddal reagáltatjuk, majd a kapott terméket katalitikusán hidrogénezzük. 23. példa 4-[5-( Ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l - (3-metil-but-2-enil)-indol-3-il-metilJ-3-metoxi-benzoesa v-metil-észter előállítása A 8. példában leírtak szerint járunk el, de 4 - [5 - amino -1 - (3 - metil - but - 2 - enil) - indol - 3 - il - metil] - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észterből („F’ vegyüld) indulunk ki. A viszkózus, olajos terméket 70%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,64 (m, 411), 1,69 (s, 3H, CH3), 1,78 (s, 3H, CH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,64 (d, 2H, NCH2) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált ,,F’ vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 0,22 g 4 - [ 1 - (3 - metil - but - 2 - enil) - 5 - nitro - indol - 3 - il - metil] - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észter és 1,6 g ón(II)-klorid-dihidrát 8 ml abszolút etanollal készített szuszpenzióját 24 órán át nitrogén atmoszférában keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, és a kapott elegyet kétszer 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 25 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 0,14 g (69 %) olajos 4 - [5 - amino - 1 - /3 - metil - but - 2 - enil/ - indol - 3 - il - metil] - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észtert („F” vegyüld) kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,68 (s, 311, —C—Cll3), 1,76 (s, 3H, -C—CH3), 3,82 (s, 3H, COOCH3), 3,89 (s, 2H, CHj-Ar), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,57 (d, 2H, CH2N), 5,27 (t, 1H, CH2CH), 6,48 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,46 (m, 2H) ppm. A 9. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő termékeket a megfelelő mclil-észterekből: 24.példa : 4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)amino -1 - (ciklopropil - metil) - indol -3 - il - metil] - 3 - metoxi - benzoesav, szilárd anyag, op.: 177—1/9 'C, hozam: 72%; és 2 5. példa: 4-15-(ciklopentil-oxi-karbonil) - amino - 1 - (3 - metil - but - 2 - enil) - indol - 3 - il - metil] - 3 - metoxi - benzoesav, szilárd anyag, op.: 179—180 ‘C, hozam: 52%. 24—25. példa 26. példa 4-(6-Hexdnamido-2,3-dihidro-benz-l,4-oxazin-4-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása 0,2 g 4 - (6 - amino - 2,3 - dih idro - benz -1,4 - oxazin - 4 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észter („L” vegyület) 20 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 0,084 g hexanoil-kloridot adunk. Az elegyet 1 órán át keveijük, majd 40 ml diklór-metánnal hígítjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 3 :7 térfogatarányú etilacetát: hexán elegyben oldjuk, és a kapott oldatot rövid szilikagél-oszlopon bocsátjuk át. Az oszlopot az oszlopéval azonos térfogatú, fenti összetételű oldószereleggyel mossuk, majd az eluátumot bepároljuk. 0,212 g (82%) habszerű terméket kapunk. NMR-spektrum vonalai (250 MHz, CDC13): 0,9 (t, 3H, CHjCHj), 1,3 (m, 4H, CH3CH2CH2), 1,6 (m, 2H, CHjCHjCON), 2,2 (t, 2H, CH2CON), 3,35 (t, 2H, OCHjCHjN), 3,9 (sz s, 6H, OCH3+COOCH3), 4.2 (t, 2H, OCHjCH.N), 4,5 (s, 2H, CH2-Ar), 6,8 (m, 3H), 6,9 (szs, 1H, NH), 7,2 (m, 1H), 7,5 (m, 2H) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált „L” vegyületet a következőképpen állítjuk elő: a) 0,45 g 6-nitro-2,3-dihidro-benz-l,4-oxazin, 0,65 g 4 - (bróm - metil) - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észter („B” vegyület), 0,35 g vízmentes kálium-karbonát, 0,38 g nátrium-jodid és 25 ml aceton elegyét 48 órán át keverés és visszafolyatás közben, nitrogén atmoszférában forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és szüljük. A maradékot acetonnal mossuk, majd a szűrlet és a mosófolyadék elegyét bepároljuk. A kapott szilárd anyagot diklór-metánbanoldjuk. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott terméket 3 cm átmérőjű szilikagél oszlopon gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:10 térfogatarányú etil-acetát: toluol elegyet használunk. 0,75 g (84%) 3 - metoxi - 4 - (6 - nitro -2.3 - dihidro - benz - 1,4 - oxazin - 4 - il - metil) - benzoesav - metil - észtert („G” vegyület) kapunk; op.: 130-132 *G NMR-spektrum vonalai (80 MHz, CdCl3). 3,0 (t, 211, OCH2-CH2N), 3,8 (s, 311, OC113), 3,95 (s, 3H, OCH3), 4,3 (t, 2H, OCH2CH2N), 4,5 (s, 2H, CH2Ar), 6,8 (d, 1H), 7,5 (m, 5H) ppm. b) 0,69 g „G” vegyület 50 ml etil-acetáttal készített oldatát hidrogénező palackba töltjük, és az elegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
