196968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos amid-vegyületek előállítására
zolgyűrűn adott esetben cianocsoporttal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, és Rg 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, az R1—L— általános képletű csoport R1—W—CO— NH— általános képletű csoportot jelent, amelyben R1 2—10 szénatomos alkilcsoportot, az alkilcsoporton adott esetben fluoratommal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos alkiscsoportot, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy (3—6 szénatomos cikloalkil) (1—4 szénatomos alkil)-csoportot jelent, és W oxicsóportot, iminocsoportot vagy vegyértékkötést jelent, és az R1—L— csoport az 5-ös vagy 6-os helyzetben kapcsolódik a gyűrűhöz, Q adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált feniléncsoportot jelent, A1 1—2 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és M karboxilcsoportot, lH-tetrazol-5-il-csoportot vagy —CONHSOjR3 általános képletű acilszulfonamido-csoportot jelent, amelyben R3 adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot képvisel. Ezek a vegyületek leukotrién-antagonista hatással rendelkeznek, és gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használatok fel. 1 A találmány tárgya eljárás új heterociklusos amidvegyületek, pontosabban benzo-heterociklusos-alkánkarbonsavakból levezethető amidok, valamint a rokon szerkezetű tetrazolok és acil-szulfonamidok előállítására. A találmány szerint előállítható új vegytiletek leukotrién-antagonista hatással rendelkeznek, azaz a „leukotriének” gyűjtőnéven megjelölt arachidonsav-metabolitok egy vagy több farmakológiái hatását antagonizálják. Az új vegyületek ennek megfelelően a leukotriének biológiai működéseivel kapcsolatos megbetegedések (például allergiás vagy gyulladásos betegségek, továbbá endotoxikus vagy traumás sokk-állapotok) kezelésében használhatók fel. A találmány tárgya továbbá eljárás az új heterociklusos amid-vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására A 3 271 416 és 3 470 298 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás gyulladásgátló hatással rendelkező 5 - acetamido - 1 - benzil - a,2 - dimetil - indol - 3 - ecetsav - származékokat, illetve (5 - acetamido -1 - benzil - 1H - indazol - 3 - il) - oxi - ecetsav - származékokat ismertet. A 6 - amino - 1 - benzil - indazol N-acil-származékait E. Hannig és munkatársai ismertették [Pharmazie 29, 685—687 (1974)]. A Chem. Abstr. 74, 4635(M) referátum a 6 - (acetil - amino) - 2,3 - dihidro - 4H - 1,4 - benzoxazin - 4 - propánkarbonsav - metil - észtert ismerteti. Azt tapasztaltuk, hogy a felsorolt vegyületekhez hasonló szerkezetű, a benzolgyűrűn amid-szubsztituenst hordozó benzo-heterociklusos vegyületek a leukotriének egy vagy több farmakológiai hatását képesek antagonizálni, és ennek megfelelően gyógyászati célokra alkalmazhatók. A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatiig alkalmazható sóit állítjuk elő — a képletben az 5 X—Y—Z— általános képletű csoport, (a) i CRc-CHR„-NRd—, (b) i C-=N—NRg—, (c) i C=CH—S—, (d) i N—CH=N—, (e) i N-CH2CH20-, (0 - N—N-N—, (g) 5 N—N Rg—CO— vagy (h) 3 N-N—COR, — általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletekben R, hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy (1 —4 szénatomos alkil) - amino - karboni! - (1—4 szénatomos alkil)-csoportot jelent, Rb és Rc egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy együtt egy szén—szén kötést alkotnak, R,i jelentése hidrogénatom, adott esetben egy kettős vagy hármas kötést tartalmazó és adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-, karboxil-, N-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N- d i( 1—4 szénatomos alkil)-karbamoil vagy (1—4 szénatomos a!koxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—8 szénatomos alkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, (3—6 szénatomos cik!oalkil)-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, 2—6 szénatomos alkanoilcsoport, vagy a benzolgyűrűn adott esetben cianocsoporttal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, és Rj 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, az R1—L— általános képletű csoport rí—w—CO—NH— általános képletű csoportot jelent, amelyben R1 2—10 szénatomos alkilcsoportot, az alkilcso porton adott esetben fluoratommal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fcni!-( 1 —4 szénatomos alkil)-csoportot, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy (3—6 szénatomos cikloalkil)-(l—4 szénatomos alkil)-csoportot jelent és W oxicsoportot, iminocsoportot vagy vegyértékkötést jelent, és az R1—L— csoport az 5-ös vagy 6-os helyzetben kapcsolódik a gyűrűhöz, Q adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált feniléncsoportot jelent, A1 1—2 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és M karboxilcsoportot, lH-tetrazol-5-il-csoportot vagy — CONHSOjR3 általános képletű acilszulfonamido-csoportot jelent, amelyben R3 adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot képvisel. Az (1) általános képletű vegyületek egyes képviselői, például az R1 csoportban aszimmetrikus szénatomot tartalmazó származékok optikailag aktív izomerek és racém elegyek formájában létezhetnek. Az (I) általános képletű vegyületek más képviselői, például az Rd csoportban viniléncsoportot tartalmazó származékok, E- és Z-sztereoizomerek formájában képződhetnek és különíthetők el. Egyes (1) általános képletű vegyületek több tautomer formában képződhetnek, míg mások polimorf módosulatokat alkothatnak. Oltalmi igényünk a leukotrién-antagonista hatással rendelkező (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges izomeijének, izomer-elegyének és polimorf módosulatának előállítására kiterjed. Az 2 _ 196 368 5 0 ' 5 20 25 30 35 c0 45 r.o 55 00 05 2
