196966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést fokozó, foszfodiészteráz III frakciót gátló tulajdonságokkal rendelkező és/vagy vese-értágító hatású izokinolinol vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 196 966 8 savban vagy ecetsavanhidridben önmagában vagy éterrel, metilén-kloriddal stb. kombinálva. így a 4-nitro-származékot kapjuk. Az (I) általános képletű 4-nitro-származékot például hidrogénezéssel 4-amino-származékká redukálhatjuk. [(I) általános képletű vegyület, ahol R4 aminocsoportot jelent.) Hogyha a hidrogénezést sav, például ecetsav és anhidridje, például ecetsavanhidrid jelenlétében végezzük, akkor az R4 helyén —NHCOR-csoportot tartalmazó megfelelő 4-N- acilezett származékot kapjuk. Egy másik módszer szerint az R* helyén aminocsoportot tartalmázó (I) általános képletű4-amino-származékot savkloriddal vagy savanhidriddel kezelhetjük és így R4 helyén —NHCOR csoportot tartalmazó (I) általános képletű acilamino-származékot kapunk, ahol R alkil-csoportot jelent, és ezt a vegyületet szervetlen cianáttal, például nátrium-cianáttal kezeljük savas közegben, például ecetsavban és így az R4 helyén—NMCONH2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű karbamidot állítunk elő, melyet azután szerves izocianáttal reagáltatva R4 helyén—NHCON HR csoportot tartalmazó (I) általános képletű szubsztituált karbamidot kapunk. egy klór-hangyasav-észterrel reagáltatva (1) általános képletű karbamátot kapunk, ahol R4—NHCOOR, és R jelentése rövid szénláncű alkil- vagy fenilcsoport. A fenti képletnek megfelelő vegyületeket, biológiai hatásukat és előállításukat az alábbi példákban részletezzük. Számos 3-izokinolinolt szintetizáltunk különböző módszerrel, ezeket már az I. táblázatban felsoroltuk. Az alábbi példában az olvadáspontokat Thomas-Hoover készülékkel határoztuk meg, és az olvadáspontokat nem korrigáltuk. Az infravörös spektrumokat Beckman Instruments ÍR—8 spektrofotométerrel mértük és cm-1 egységben fejeztük ki. Az NMR-spektrumokat hidrogénatomokra, a feltüntetett oldószerben tetrametil-szilán belső standarddal kaptuk, Varian T—60Avagy IBM WP—100 spektrométeren. Az értékeket 6 egységben fejeztük ki a tetrametil-szilánra vonatkoztatva. Az aláhúzott hidrogéneket közvetlenül a zárójel előtt rezonancia pozíciókhoz rendeltük. A tömegspektrumokat Finnigan 1015D kvadropol tömegspektrométeren kaptuk, amely egy Finnigan 9500 gázkromatográfhoz kapcsolódik, vagy pedig egy Finnigan MAT 8230 kettős fókuszú nagy felbontású tömegspektrométert használtunk. 1. példa 3-Hidroxi-6,7-dimetoxi-l-metil-4-nitroizokinolin BA vegyület 0,927 g 3 - hidroxi - 6,7 - dimetoxi - 1 - metil - 4 - nitroizokinolint (4,23 mmól) feloldunk 60 ml jégecetben melegítés közben, majd az oldatot 15 "C-ra hűtjük és közben kristályos szilárd anyag különül el. Ehhez a mechanikusan kevert szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,5 ml nitrálóelegyet, amely 0,6 ml jé/ ecetből és 0,9 ml 90 %-os salétromsavból áll. Az ad. 'olás 15 °C-on 15 perc alatt történik. A reakcióelegy: ől nehéz sárga szilárd anyagot izolálunk szűréssel, </ ajd ecetsavval mossuk. A feldolgozást úgy is elvégezhetjük, hogy a reakcióelegyet először 300 ml ’’zzel befagyasztjuk és a sárga anyagot szűréssel izol újuk, majd vízzel mossuk és vákuumban 50 *C-on r ?egszárftjuk. 0,70 g 1. vegyületet kapunk (62,7%), a^iely 300 *C- nál magasabb hőfokon olvad. *H NMR(TFA): 6 3,23 (szingulett, 3H, l-CHj): 6 4,20 (szingulett, 3H, OCH,): Ö 4,32 (szingulett, 3H, OCH,): fi 7,65 (szingulett, 1H, ArH): fi 8,70 (szingulett, 1H, ArH). Tömegspektrum: m/e 264 (M+). Analízis a C12HI7N2Oj képlet alapján: számított: C 54,55, H 4,58, N 10,60; talált: C 54,24, H 4,65, N 10,32. 2. példa 4 -Amino-3-hidroxi-6,7-dimetoxi-1 -metilizokinolin BBQ vegyület 16 g (60,54 mmól) BA-vegyületet, azaz 3 - hidroxi - 6,7 - dimetoxi -1 - metil - 4 - nitro - izokinolini 600 ml jégecetben szuszpendálunk és 1,5 g 10 %-os palládium-csontszén katalizátoron hidrogénezünk szobahőmérsékleten Pnrr-féle hidrogénező készülékben 1,5 óra hosszat (17 psi; 1,17 mbar) nyomáson. A reakcióelegyet celiten keresztül leszmjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. 20,48 g mennyiségben a cím szerinti vegyület diacetát-szolvátját kapjuk sötét zöldessárga szilárd anyag formájában, 95,6% termeléssel, amelynek olvadáspontja 111— 115'C. ‘H NMR (CDClj): 5 2,07 (szingulett, 6H, CH,3COOH); ö 2,63 (szingulett, 3H, l-CHj); fi 3,90 (szingulett, 3H, OCH,); 5 3,95 (szingulett, 3H, OCH,): 56,57 (szingulett, 1H, ArH): 66,67 (szingulett, 1H, ArH); 5 9,18 (széles szingulett, 5H, NH,. OH és CH3COOH). Tömegspektrum: m/e 234 (M+ szabad bázis). Szabad bázis előállítására 3,9 (13,3 mmól) diacetát-szolvátot 26,5 ml 0,5 mólos metanolos nátriummetoxiddal kezeljük, a szilárd anyagot elkülönítjük, metanollal, majd éterrel mossuk és szárítjuk. 2,51 g szabad bázist kapunk, amely 250—253 ’C-on olvad. *H NMR (TFA): 5 3,10 (szingulett, 3H, 1 CH3), fi 4,16 (szingulett, 3H, OCH,), 4,23 (szingulett, 3H, OCHj), fi 7,36 (szingulett, 1H, ArH): 7,50 (szingulett, 1H, ArH). IR(KBr): 3400, 1650, 1500, 1440, 1255 cm-‘. Tömegspektrum (DC1): 235 (M+l)+). Analízis a C,BH30N2O, képlet alapján: számított: C 61,52, H 6,02, N 11,96; talált: C 61,41, H6.20, N 11,64. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
