196966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést fokozó, foszfodiészteráz III frakciót gátló tulajdonságokkal rendelkező és/vagy vese-értágító hatású izokinolinol vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196 966 2 A jelen találmány szerint 3-izokinoIinol-származékokat állítunk elő, amelyek elősegítik a szív működését, gátolják a Hl-foszfo-diészteráz frakciót és/vagy veseértágító tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használjuk feL A szív működését elősegítő tulajdonságű vegyületek a szívizom működését segítik elő, azaz előidézik, hogy erősebben és hatásosabban működjön a szívizom. A szív működését elősegítő szereket gyakran szívmegbetegedések kezelésére használják, mert ennek az állapotnak a korai hatását szüntetik meg, mégpedig a test szöveteiben a folyadék lerakódását. Javul a vérkeringés is. A szív működését elősegítő szerek a pozitív i not róp hatásként ismert hatást idézik elő, vagy pedig dózisfüggő módon növelik a szívizom kontraktilis erejét. A digitalis az egyik leggyakrabban használt szívműködést fokozó szer, használnak továbbá ouabaint és strophantidint is. Az értágftók adagolása a véredények izomemyedését idézi elő. Ezáltal a véredények átengedő képessége nő, csökken a véráramlás ellenállása és a vérnyomás. Ennek eredményeképpen több vér éri el a szöveteket. Ilyen szerek például a nitroglicerin vagy más nitrátok, hidralazin stb. A veseértágítók és véredények elernyedését a vesével összefüggésben idézik elő. A foszfo-diészterázok a ciklikus AMP-t (ciklusos adenozin-monofoszfátot vagy ,,cAMP”-t) 5’-AMP- vé alakítják. A foszfo-diészteráz III frakció az egyik példája az ilyen biológiailag aktív foszfo-diészterázoknak. Olyan vegyületek, mint például a teofillin és a koffein gátolják a foszfo-diészteráz hatást és a cAMP lebomlását. Ezáltal a cAMP magas szintje megmarad a vérben. Igen értékes tehát, ha olyan vegyületeket találunk, melyek elősegítik a szív működését és értágító tulajdonságokkal rendelkeznek, továbbá gátolják a foszfo-diészterázok hidrolitikus hatását és az eddig előállított vegyületek nem rendelkeznek valamennyi fent felsorolt tulajdonsággal. Számos szerkezetileg hasonló izokinolin-származékot leírtak már az irodalomban. A 3798225, 3910927 és 4015006 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban 2- szubsztituált-3(2H)-izokinolonokat és 2-szubsztituált-3-alkoxi-izokinolinokat írnak le, amelyek orális adagolás esetén vérnyomás-csökkentő és perifériás értágító tulaj donságűak. A szabadalmi leírások a fenti vegyületek 1-benzil-származékaira vonatkoznak. A 3-hidroxi-6,7-dimetoxi-l-metil-izokinolin és megfelelő tautomer formái 6,7-dimetoxi-l-metil- 3(2H)-izokinolon előállításának leírását a megfelelő 3- etoxi- és 3-acetoxi-származékok előállításával együtt megtalálhatjuk a következő irodalmi helyeken: Bentley és munkatársai, /. Chem. Soc., 1763 (1952); Dorofeenko és munkatársai, 207921 sz. szovjet szerzői tanűsftvány, CA, 69, 52003x(1967); és D. Evans és munkatársai J. Chem. Soc. (B), 590 (1967). A jelen találmányszerint használt kiindulási anyagokat a saj át ORTH 463. szám alatt 1986. j űnius 7-én benyújtott szabadami bejelentésünkben írjuk le. Az l-fenil-izokinolin-származékok leírását a 3 227 741. sz. NSZK-beli közrebocsátást iratban találhatjuk. A vegyületeket mint antidepresszáns hatású anyagokat íiják le. A 4 282 222. és 4 282 223. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban olyan izokinolinokat írnak le, melyek magukban foglalják az antidepresszáns hatású 3-piperidino-, 3-piperazino- és 3- piperazino-N-szubsztituált származékokat. A 3 641032. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban immunoszupresszív készítményeket ismertetnek, melyek 2 - etil - 3 - hidroxi - 1(2H) - izokiriolon - difenil - karbamátot tartalmaznak. A 3 870 721. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 4-alkanoil-amino-izokinolin-dionok és 3-alkanoiloxi-4-a!kanoilamino-izokinolonokra vonatkozik. Az izokinolin-dionok egyik képviselője trombocita aggregáció hatású és ez a vegyület a 4- acetamido-l,2,3,4-tetrahidro-l,3-izokinolindion. A 3 954 771, sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban eljárást ismertetnek 2H-3-izokinolonok előállítására. Ez utóbbi vegyületek az 1,4- dihidro-1,4-etano-izokinolin-3[2H]-ionok prekurzoraiként szerepelnek és az 1,4 - dihidro -1,4 - etano -izokinolin-3[2H] -onokata3781436. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írták le mint központi iegrendszerre ható vegyületeket, és amelyek álmatlanság és szédülés kezelésére alkalmasak. A4041077. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi lerásban az N-benzil-2,2-dimetoxi-acetamidok alkalmazását említik 2H-3-izokinolok szintézisénél és a 2H-3-izokinolonokat pedig az 1,4 - dihidro -1 - ctnno - izokinolin - 3(2H) - ionok szintézisénél használhatják. A találmány szerint 3-izokinolinokat állítunk elő, amelyek gyógyászati készítmények hatóanyagai is lehetnek és e gyógyszerkészítményekkel aszívbetegségeket lehet emlősöknél kezelni. A 3-izokinolinol és izokinolinol fogalmakat egyaránt ugyanarra a vegyületcsoportra alkalmazzuk. A találmány szerint olyan (I) általános képletű 3-izokinolokat állítunk elő, ahol Rj hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, R* nitrocsoport, aminocsoport, 2—5 szénatomos alkanoil-amino-csoport vagy —NHCO—Y(R\ általános képletű csoport, amelyben Y oxigénatom és R 1—6 szénatomos alkoxicsoport vagy 2—5 szénatomos alkenil-oxicsoport, n értéke 1, vagy Y adott esetben 1—10 szénatomos alkilcsoportta, 1—5 szénatomos haogén-alkü-csoporttal, 2—5 szénatomos alkenilcsoporttal, fenilcsoporttal, fenil-(l—4 szénatomos )alkiI-csoporttaI, (1—4 szénatomos)aI- koxi-karbonil-(l—4 szénatomos)alkil-csoporttal, (1) képletű csoporttal; vagy 1—3 halogénatommal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, cianocsoportta, karboxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, (1—4 szénatomos)al-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
