196961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-pridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 196 961 14 6,0 g ketálozott amino-alkohol-keveréket 100 ml 2 n sósav és 150 ml aceton elegyével 4 órán át forralunk. Ezután az oldatról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk diklór-metán és víz között. A vizes oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal meglűgosftjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az N - [4 - (4 - fluor - fenil) - 4 - oxo - n - butil] - N - metil - 2 - amino -1 - fenil - etanol és N - [4 - (4 - fluor - fenil) - 4 - oxo - n - butil] - N - metil - 2 - amino - fenil - etanol így kapott keverékét közvetlenül észteresítjük a dihidro-piridin-karbonsawal. 4. példa 20 mg hatóanyagot tartalmazó, alábbi összetételű tablettákat a szokásos módon állítunk elő: Összetétel: 2,6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) - 1,4 - dihidro - piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 - metil - észter - 5 - {2 - [N - (4 - /4 - fluor - fenil/ - 4 - oxo - n - butil) - N - metil - aminő] - etil - észter) 20 mg búzakeményítő 60 mg tejcukor 50 mg kolloid szilícium-dioxid 5 mg talkum 9 mg magnézium-sztearát 1 mg 145 mg A tabletták előállítása: A hatóanyagot összekeverjük a bűzakeményítő egy részével, a tejcukorral és a kolloid szilícium-dioxiddal, és a keveréket átszitáljuk. A bűzakeményítő egy további részletét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn keményítő-csirizzé alakítjuk, és a fenti porkeveréket e keményítő-csirizzel megnedvesítjük, így enyhén képlékeny masszát kapunk. Ezt a masszát átnyomjuk egy körülbelül 3 mm nyílásméretű szitán, majd megszárítjuk, és az így kapott száraz granulátumot mégegyszer átszitáljuk. Ezután a maradék búzakeményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot is hozzáadjuk, és a keveréket 145 mg egyedi súlyú, osztóvonallal ellátott tablettákká préseljük. 5 5. példa 10 mg hatóanyagot tartalmazó, alábbi összetételű kapszulákat a szokásos módon állítunk elő: Összetétel: 2,6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) - 1,4 -dihidro - piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 -metil - észter - 5- {2 -[N- (4-/4 - fluor -fenil/ - 4 - oxo - n - butil) - N - metil - aminő] - etil - észter] ' 2500 mg, talkum 200 mg, kolloid szilícium-dioxid 50 mg. A kapszulák előállítása: A hatóanyagot alaposan összekeverjük a talkummal és a kolloid szilícium-dioxiddal, a keveréket egy 0,5 mm nyílásméretű szitán átszitáljuk, majd e keverék 11-11 mg-nyi részleteit alkalmas méretű, keményzselatinból készült kapszulákba töltjük. 6. példa 5,0 g 2,6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) -1,4 - dihidro - pir idin - 3,5 - dikarbonsav - 3 - metil - észter - 5 - (2 - [N - (4 - /4 - fluor - fenil/ - 4 - oxo - n - butil) -N- meíil - amino] - etil - észter] 9 ml 1 n sósavval készült oldatát vízzel 5000 ml térfogatra egészítjük ki. A steril oldatot 5 ml-énként ampullákba töltjük, így az ampullákban 5 ml oldatban 5 mg hatóanyag lesz. 7. példa A 4—6. példákban megadott módon járunk el, de a tabletták, drazsék, kapszulák és más, hasonlók hatóanyagaként az ott megadott helyett a 2. és 3. példában megadott (1) általános képletű vegyületeket, vagy a sóképzésre alkalmas ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddíciós sóit használjuk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (!) általános képletű vegyületek előállítására — e képletben R jelentése nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, R,, R2, R3 és lejelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, Alkj jelentése adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkiléncsoport, Alk2 jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport és Ar, jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport —, azzal jellemezve, hogy a) egy (V) általános képletű vegyületet—e képletben Ac] jelentése karboxil-, anhidrid-alaktí vagy aktív észterezett karboxilcsoport, R, R1( Rz és R3 jelentése pedig az előbbiekben megadott —, vagy ennek egy sóját egy (Xllb) általános képletű vegyülettel — e képletben Alkj, AIk2, Ar, és R4 jelentése az előbbiekben megadott — vagy egy reakcióképes észterével észterezzük vagy sójával reagáltatjuk, vagy b) egy (Vili) általános képletű vegyületet — e képletben R, R,, R2, Rj, R4 és Alk, jelentése az előbbiekben megadott — vagy ennek egy sóját egy (IX) általános képletű vegyülettel—e képletben Alk2 és Ar j jelentése az előbbiekben megadott — vagy ennek egy reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy c) egy (X) általános képletű vegyületet — e képletben Y' jelentése acetál-alakü karbonilcsoport, 5 10 15 23 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
