196961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-pridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196961 8 hogy valamely (VIIIc) általános képletű nitrilt valamely savas kondenzálószer, például sósav jelenlétében, valamely alkalmas oldószerben, például egy semleges oldószerben, például valamely aromás oldószerben, mint például benzolban, a szokásos, önmagában ismert módon egy (VlIIb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. , A b) eljárást oldószerek vagy hígítószerek nélkül, vagy pedig ezek jelenlétében, és a reakció és/vagy a reakcióban részt vevő reagensek jellegétől függően alacsony vagy magas hőmérsékleten, például körülbelül —10 *C és körülbelül 150 *C közötti hőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson vagy zárt edényben, adott esetben nyomás alatt, és/vagy semleges atmoszférában, például nitrogén atmoszférában végezhetjük. A karbonilcsoport funkciós származékai például az acctálok, például a di(;övid szénláncú alkil)-acctálok, mint például a dimctil acctálok és a dictil-acctálok, továbbá a gyűrűs acetálok, mint például az etilén-acetál, vagyis a megfelelő dioxolán. Az Y' csoportot hidrolízis, és különösen savas körülmények között végzett hidrolízis útján alakíthatjuk át karbonilcsoporttá. A fenti reakciókat általában valamely oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében végezzük, ahol bizonyos reagensek egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak, és a reakciókat szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például nyitott vagy zárt edényben, és/vagy egy semleges gáz, például nitrogén atmoszférában végezzük. A (X) általános képletű kiindulási anyagokat önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például az a)—b) eljárásváltozatokban leírt módszerekkel analóg módon. így például eljárhatunk analóg módon, ha olyan vegyülctekct használunk, amelyek (Xa) általános képletű csoportot tartalmaznak. Valamely, a (Xa) általános képletű csoportot tartalmazó, a (XII) általános képletű vcgyülcttcl analóg, megfelelő kiindulási anyagot az ott leírt eljárásváltozattal analóg módon állíthatunk elő. A (X) általános képletű kiindulási anyagokat ezenkívül úgy is előállíthatjuk, hogy valamely, a fentiekben megadott (VI) általános képletű vcgyülctct egy — a (XIIc) általános képletű vegyülctckkel analóg szerkezetű — (Xb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a (Xb) általános képletű kiindulási anyagokat szintén a (Xllf) általános képletű vegyületeknek a (Xllg) általános képletű vegyülctekkel lejátszódd reakciójára leírt körülményekkel analóg körülmények között állíthatjuk elő. Ezeket a reakciókat önmagában ismert módon általában valamely oldószer vagy hígítószer jelenlétében, magas vagy alacsony hőmérsékleten, például körülbelül —15 "C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson vagy zárt edényben, adott esetben nyomás alatt és/vagy semleges atmoszférában, például nitrogén alatt végezzük. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk hidrátjuk formájában is, vagy pedig kristályos formájuk tartalmazhatja például a kristályosításhoz használt oldószert. Az (I) általános képletű vegyületek az előállításukhoz használt reakciók és/vagy a kiindulási anyagok jellegétől függően racemátok keverékei, racemátok vagy tiszta optikai antipódok formájában kaphatók. A racemát-keverékek ezek kémiai szerkezete és az egyes racemátok fizikai-kémiai különbségei alapján önmagában ismert módszerekkel, például kromatográfia és/vagy frakcionált kristályosítás ütján a tiszta racemátokra, illetve diasztereomerekre választhatók szét. A racemátok önmagában ismert módszerekkel választhatók szét az optikai aritipódokra, például valamely, optikailag aktív oldószerből való átkristályosftás útján, alkalmas mikroorganizmusok segítségével, vagy pedig oly módon, hogy valamely, sóképzésre alkalmas, például bázikus tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületet egy optikailag aktív, sóképzésre alkalmas szerrel, például egy optikailag aktív savval reagáltatnak, és az így kapott só-ke/eréket például az egyes sók különböző oldhatósága alapján szétválasztják a diasztereomer sókra; ez utóbbiakból a tiszta antipódokat például bázissal való kezelés útján szabadíthatják fel. Az (1) általános képletű semleges vegyületek optikai antipódjait például a c) eljárásváltozattal is előállíthatjuk, e célra valamely, optikailag aktív (V) általános képletű, ahol Rj jelentése hidrogénatom és Ac] jelentése észteresftett vagy amidéit karboxilcsoport, savat használunk, és e savat például a megfelelő rácéin savból a szokásos módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy valamely optikailag aktív bázissal sót képezünk, a diasztereomer sókat szétválasztjuk, és az optikailag aktív savakat felszabadítjuk. Ez utóbbiak reakciójával juthatunk az (1) általános képletnek megfelelő, a —COOR, általános képletű csoportot tartalmazó vegyületekhez. Továbbá, az—COORj általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a fent leírt eljárással, optikailag aktív alkoholok felhasználásával átészteresfthetjük, és az így kapott diasztereomer-keveréket például frakcionált kristályosítás útján szétválaszthatjuk az antipódokra. Sgy diasztereomer-keverékból vagy racemátból előnyösen a farmakológiailag aktívabb diasztereomert vagy antipódot különítjük el. A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekből a bevezetőben különösen értékesként említett vegyületeket lehet előállítani Az új kiindulási anyagok és kőztitermékek előállítására szolgáló eljárások ugyancsak a találmány oltalmi köréhez tartoznak. Az (1) általános képletű vegyületek különösen mir t farmakológiailag hatásos vegyületek, elsősorban a szív koszorúereit tágító és a magas vérnyomást csökkentő szerekként használhatók, mégpedig szívós é ^rendszeri betegségekben, amilyen például az anginr pectoris és következményei, érgörcsök, központi ét perifériális vérellátási zavarok, magas vérnyomás, szívritmuszavarok és szívelégtelenség, valamint migrén kezelésére, továbbá a vérlemezkék aggregációjftnak gátlására, így e vegyületeket — előnyösen gyógyszerkészítmények formájában — az állati és emberi szervezet megelőző és/vagy gyógyászati kezelésére használhatjuk, különösen szív- és érrendszeri betegségekben, mint például az angina pectoris és következményei, érgörcsök, magas vérnyomás és szívelégtelenség esetében. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
