196959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkapto-acil-prolin származékok előállítására
5 196 959 6 3,34 g (0,02 mól) 3 - bróm - 2 - metil - propionsavat és 4,60 g (0,02 mól) (S) - prolin - benzilészter - hidrogén - kloridot feloldunk 50 ml vízmentes diklórmetánban, majd 0 °C-on hűtés és mechanikus kevertetés közben hozzáadagoljuk 1,9 g trietil-amin 5 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát, majd 0 °C-on 3,92 g (0,019 mól) díciklohexil-karbodiimidct 20 ml diklór-metános oldata formájában. A reakcióelcgyet további két órán át 0 °C-on tartjuk, majd 12 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet 20 ml 9%-os sósavoldattal 20 ml vízzel, 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, végül 20 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázisokat izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk. A termék (a cím szerinti vegyület bcnzilészlere) világossárga színű olaj, súlya 6,40 g (95%). [Rf: 0,44 és 0,48, ami 1 : 1 arányú diasztereomer elegynek felel meg (futtató elegy: benzol : jégecet = 3 : 1)]. A fenti olajat oldjuk 60 ml etil-acetátban és hozzáadunk 0,6 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort. Atmoszferikus nyomáson addig hidrogénezünk, amíg vrk-vizsgálat alapján a kiindulási anyag el nem reagált. Ezután a katalizátort szűrjük, etil-acetáttal mossuk, majd lepároljuk az oldószert és a maradékot vízből átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,00 g (42,5%) cím szerinti vegyület. Op.: 69-72 °C Md5 = — 88,1° (c = 1; etanol) 5. példa A. 1 - [(2S) - Metil - 3 - izotiuronium - 1 - oxo - propil]- prolinál 5,64 g (20 mmól) 1 - [3 - bróm - 2(S) - metil - propionil] - prolin - monohidrátot oldunk 50 ml diklórmetánban, 5 g izzított magnéziumszulfáttal 1 órán át keverjük. A szárítószert szűrjük, 10 ml diklórmetánnal mossuk, az oldószert vákuumban 40 °C-os vízfürdőről lepároljuk. A maradékot 15 ml vízmentes N,N - dimetil - acetamidban oldjuk, adunk hozzá 1,52 g (20 mmól) tiokarbamidot és nitrogén-áramban 70 °C-os olajfürdőn 24 órán át keverjük. Jeges-vízzel lehűtjük, 150 ml acetonitrillel hígítjuk és intenzív keverés közben 2,8 ml (20 mmól) trietilamin 20 ml acetonitriles oldatát 30-40 perc alatt becsepegtetjük. 2 órán át keverjük, majd a kivált anyagot szűrjük, 2 x 20 ml acetonitrilben szuszpendáljuk, szűrjük, szárítjuk. 3,8-4,2 g (73-81%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 187— 189 °C. [a]£5 = - 107 - 111° (C = 1; ecetsav) Rf: 0,41 [(piridin : víz : jégecet — 20 : 11 : 6) : etilacetát = 6:4] 0,2 (butanol : jégecet : víz = 7 : I : 3) B. 1 - [3 - Merkapto - (2S) - metil - propionil] - pirrolidin - (2S) - karbonsav (captopril) 2,59 g (0,01 mól) N - [2(S) - metil - 3 - izotiurónium - I - oxo - propil] - prolinátot 25 ml vízzel nitrogénáramban jeges-hűtés közben keverünk és 2 ml 50%-os (0,02 mól) hidrazin-oldatot csepegtetünk hozzá. 30 percig jeges-hűtés közben, majd a hűtést megszüntetve további 30 percig keverjük. Újra lehűtjük jegesvízzel + 10 °C alá és 4 ml 18%-os vizes sósav-oldatot csepegtetünk hozzá. 30 perc keverés után 6- 10 g nálriumkloridot adunk hozzá és 3 x 20 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves-fázisokat 15 ml vízzel mossuk, a vizet visszarázzuk 5 ml diklórmetánnal. A diklórmetános fázist izzított magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert 35 °C-os vízfürdőről vákuumban lepároljuk. A maradék olajat (1,9-2,03 g) 10 ml triklórctilénnel kristályosítjuk, 5 — 8 órás hűtés után a kivált terméket szűrjük, nhexánnal mossuk. 1,46- 1,62 g (72-80%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 103—104 ”C. (aß5 = - 129 - 130" (C = 2; etanol) Összehasonlító példa » (A 35 26 023 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat 5. példájának reprodukálása) 0.81 g (0,01 mól) tiokarbamid, 1,41 g (0,005 mól) 1 - [3 - bróm - (2S) - metil - propionil] - pirrolidin - (2S) - karbonsav és 15 ml etanol elegyét 3 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Szobahőmérsékletre történő lehűtés után hozzáadtuk 0,39 g (0,0098 mól) nátrium-hidroxid 5 ml desztillált vízzel készített oldatát, és további 1 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az etanolt csökkentett nyomáson lepároltuk, a maradékot 10 ml vízben oldottuk, a kapott homogén vizes oldatot 2N sósav-oldattal pH = 1 értékig savanyítottuk. A homogén oldatot 3 x 20 ml etilacetáttal extraháltuk, az egyesített szerves oldatokat 10 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, izzított nátrium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. 0,84 g olajos maradékot kaptunk, amelyet 5 ml etilacetátban oldottuk és az oldatból igyekeztük a terméket kristályosítani. Ez azonban a kristályosítási hőmérséklet változtatásával sem sikerült. Ezután az oldathoz hexánt adtunk, kristályos terméket azonban így sem kaptunk. Az etilacetát és hexán arányának módszeres változtatásával sem tudtunk kristályosodást elérni. A 0,84 g olajos maradék vékony-rétegkromatográfiás analízise (piridin - jégecet - víz - etilacetát 16 : 5 : 9 : 70 arányú elegye; előhivás 2,6 - diklór - benzokinon - 4 - klórimid 1 %-os ecetsavas oldatával) az alábbi eredményt adta: tiokarbamid (körülbelül 50%) captopril (körülbelül 15%) két ismeretlen összetételű anyagra utaló foltot is megfigyeltünk Rf = 0,09, illetve 0,29 értéknél. Ezek menynyisége mintegy 15—15% volt. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) képletű 1 - [3 - merkapto - (2S) - metil - propionil] - pirrolidin - (2S) - karbonsav előállítására egy (111) általános képletű omega - halogén - acil - prolinból, ahol X jelentése halogénatom, oldószerben tiokarbamiddal történő reagáltatás és a képződő (II) általános képletű ízotiuroniumsó, ahol X je5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
