196959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkapto-acil-prolin származékok előállítására
1 196 959 2 A találmány tárgya új eljárás egy ismert merkapto- acil - prolin származék előállítására. Közelebbről a találmány az (I) képletü 1 - [3 - merkapto - (2S) - metil - propionil) - pirrolidin - (2S)- karbonsav előállítására szolgáló új eljárásra vonatkozik. Az (I) képletű vegyület — nemzetközi szabadnevén captopril — vérnyomáscsökkentő hatású, amely hatás az angiotenzin-konvertáló enzim gátlásán alapszik. A 181 965 számú magyar szabadalmi leírás szerint egy halogén - acil - prolin típusú vegyület halogén atomját többféle reagenssel lehet merkapto-csoporlra cserélni. A cserét valamilyen (IV) általános képletü ionnal végzik, mely képletben R hidrogénatomot, 1 - 4 szénatomos alkilcsoportot, az alkil részben 1 - 4 szénatomos fenil - alkil - csoportot, az alkil részben I - 2 szénatomos trifenil - alkil - csoportot vagy egy (V) általános képletü csoportot, mely képletben Ri jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport vagy rendcsoport lehet, jelenthet. A fenti vegyületekből kiinduló reakcióutak közül csak azok alkalmasak captopril előállitására, amelyeknél a halogénatom szubsztitúciós reakciójában keletkező vegyületből a kénatom szubsztituense eltávolítható, azaz védőcsoport jellegű. így csak azon esetek vizsgálatát kell elvégezni, ahol R jelentése hidrogénatom, vagy ahol R védőcsoport jellegű, azaz 1 — 4 szénatomos alkilcsoportok közül csak az az eset, ahol R jelentése tere - butil - csoport, az alkil részben 1 —4 szénatomos fenil - alkil - csoportok közül csak az az eset, ahol R jelentése benzilcsoport, az alkil részben 1 — 2 szénatomos trifenil - alkil - csoportok közül csak az az eset, ahol R jelentése tritilcsoport, végül azon esetek, ahol R jelentése egy (V) általános képletű csoport. A 181 965 számú magyar szabadalmi leírás nem ad semmiféle kitanítást a legegyszerűbb esetre, amikor R jelentése hidrogénatom. Azokat az eseteket, ahol R jelentése terc-butil-, benzil- vagy tritilcsoport, együtt lehet vizsgálni. Ezeknél tere - butil - merkaptán, benzil-merkaptán vagy trítíl-merkaptán kerülne felhasználásra, amelyek igen veszélyes, karcinogén, toxikus anyagok. Szükség volna a prolin - karboxil - csoport átmeneti védésére, végül pedig a reakciók nem játszódnak le kielégítő mértékben. Például benzil-merkaptán esetén K. Hofmann és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 71, 1253 (1949) cikke egy közeli analógiát ismertet. Benzilmerkaptán nátriumsójával reagáltatnak 4 - klór - butil - származékot, és 66%-os hozammal nyerik az (S)- benzil - 4 - merkapto - butil - származékot, melyről a védőcsoport eltávolítása körülményesen, etanolban fémnátrium segítségével fejlesztett nascens hidrogénnel történik. így az össztermelés mindössze 34%-os. A szférikusán beárnyékoltabb tere - butil - merkaptán és tritil-merkaptán esetén még ilyen eredmények sem várhatóak. Ezeket a védőcsoportokat nem is így szokták beépíteni, hanem fordított sorrendben: a már meglévő merkaptovegyületet reagáltatják izobutilénnel vagy tionil-kloriddal. [T. W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, 193 old. (1981).] A fenti szabadalmi leirásban közöltek alapján a célvegyület csak igen gyenge hozammal állítható elő abban az esetben, ha R jelentése egy (V) általános képletü csoport. A megadott példa alapján prolinból kiindulva, tiobenzoesav felhasználásával mindössze 15%-os kitermeléssel lehetett előállítani az analóg 1 - (2 - merkapto - ncetil) - prolint. A 2 065 643 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás tárgyalja azt az esetet, ahol R jelentése hidrogénatom. Az 1 - [3 - halogén - (2S) - metil - propionil] - pirrolidin - (2S) - karbonsavban lévő halogénatomot nátrium-hidrogénszulfid vizes oldatával reagáltatják. Hosszabb melegítés után kialakul a termék, de 5 mól %-ban diszulfid is képződik, emiatt külön lépésben, sav jelenlétében cink segítségével a diszulfidot captoprillá redukálják. így 71%-os kitermeléssel nyerik a terméket. Amennyiben nátrium-hidrogénszulfid dimetilformamidos oldatát alkalmazzák, akkor a fenti termelés 65%-ra csökken. Ammonium - hidrogénszulfid vizes oldatával érik el látszólag a legjobb eredményt, de az egyes komponensek szétválasztását csak oszlopkromatográfiás úton lehetett megoldani. így 92% termék mellett 6% diszulfidot és 0,5% szimmetrikus szulfidot tartalmazó keveréket nyertek. Ez utóbbi szennyeződés még annyiban is rossz, hogy a diszulfiddal szemben irreverzíbilisen képződik, belőle captopril nem állítható elő, ugyanakkor oldékonyság oly mértékben hasonlít a captopriléhoz, hogy elválasztásuk egyszerű preparatív úton aligha lehetséges. A fentieket támasztja alá a feltalálók által közölt idevágó cikk: M. Shimazaki és társai: Chem. Pharm. Bull. 30, 3129 (1982). Ez az eljárásváltozat tehát nagyipari felhasználásra nem alkalmas. A 184 082 számú magyar szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek, amelyben halogénatom merkaptocsoportra való cseréjét valósítják meg nátrium-tioszulfát segítségével. Ekkor először úgynevezett Bunte-só keletkezik, amely tömény sósavoldattal való melegítés után 70%-os kitermeléssel ad captoprilt. A 35 26 023 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerint 1 - [3 - halogén - (2S) - metil - propionil] - pirrolidin - (2S) - karbonsavat vizes, alkanolos vagy vizes alkanolos közegben, 60- 100°C-on tiokarbamiddal reagáltatnak, majd a képződő (II) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése halogénatom, a reakcióclegyben elkülönítés nélkül hidrolizálják egy alkálifémhidroxiddal vagy -karbonáttal. Az ez utóbbi ismert eljárás reprodukálásakor nem tudtunk tiszta terméket elkülöníteni; a nyers tennék mintegy 15% captoprilt tartalmazott nagy mennyiségű tiokarbamid mellett. Célul tűztük ki, hogy olyan eljárást dolgozzunk ki captopril előállítására, amelynek segítségével jó kiter-Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük egy (ÍII) általános képletü omega - halogén - acil - prolinból, ahol X jelentése halogénatom, kiindulva, oldószerben tiokarbamiddal történő reagáltatás és a képződő (II) általános képletű izotiuróniumsó, ahol X jelentése a fenti, hidrolízise útján, ha a (III) általános képletű vegyület és a tiokarbamid reakcióját szerves dipoláros aprotikus oldószerben, előnyösen N,N - dimetil - formamidban, N,N - dimetil - acetamidban vagy dimetilszulfoxidban folytatjuk le, és a képződő (II) általános képletü izotiuróniumsót vagy a megfelelő szabad bá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
