196956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új leukotrién antagonista szulfid, szulfoxid és szulfon származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 196 956 18 __ 1,78 g 4a) példa szerint előállított (1S,2S) - 3 - [1,2- oxidopentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav - metilészteret feloldunk 0,44 g 3-tiopropionitril 5 ml metanollal és 0,5 ml trietilaminnal készített oldatával nitrogénben. Ezt a tiszta oldatot hagyjuk szobahőmérsékleten 6 óra hosszat állni, majd szárazra pároljuk. A kapott halványsárga olajat szilíciumdioxid oszlopon kromatografáljuk és éter és hexán 50 : 50 arányú elegyével eluáljuk. 1,39 g kívánt (S,2R) - 3 - {2 - [2 - cianoetiltio] - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil} - benzoesav - metilésztert kapunk színtelen olaj formájában. 1,25 g mennyiségben ezt az étert feloldjuk 10 ml tetrahídrofuránban és hozzáadunk 3 ml I mólos vizes lítiumhidroxid oldatot. Az oldatot éjjel szobahőmérsékleten nitrogénben keverjük. Ezután további 2 ml 1 mólos vizes lítiumhidroxid oldatot adunk hozzá és az oldatot 3 óra hosszat 30 “C-ra melegítjük. Az oldatot ezután bepároljuk, a tetrahidrofuránt eltávolítjuk és a maradék vizes oldatot pH = 3-ra állítjuk 2 mólos sósav segítségével. Az oldatot ezután háromszor extraháljuk éterrel és az összeöntött éteres extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, valamint majdnem színtelen olajjá pároljuk be, amely 0 °C-on lassan kristályosodik, így az (1S,2R) - 3 - {2 - [2 - cianoetil] -1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil} - benzoesavat kapunk. 500 ml szabad savat feloldunk 10 ml dimetilformamidban és hozzáadunk 2 g nátriumazidot és 2 g ammóniumkloridot, majd a kevert szuszpenziót 120 °C-ra melegítjük, 5,5 óra hosszat. Az időszak lejárta után az elegyet 30 ml vízzel hígítjuk és az oldat pH-ját 3-ra állítjuk be híg sósav segítségével, majd ötször extraháljuk éterrel. Az éteres extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és barna olajjá pároljuk be. Az olajat metanol és víz 85 : Í5 arányú elegyében feloldjuk és preparatív riversz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon metanol és víz 85 : 15 arányú elegyével eluáljuk, amely 0,5% ecetsavat tartalmaz. A (1S,2R) - 3 - {2 - [2 - (1H- tetrazol - 5 - il) - etiltio] - 1 - hidroxipentadeka - dienil} - benzoesav 3(E),5(Z) izomerje eluál először, majd a túlnyomórészt képező 3(E),5(E) izomer. A táblázatban felsorolt vegyületeket a 3. példában leírt módszerekkel a megfelelő tiolokból állítjuk elő. 18 — 25. példák (Ib) általános képletű vegyületek R ch2co2h ER 2742 CH(CH3)C02H ER 2481 CH(CH3)CH2C02H ER 3522 CH2CH(CH3)CQ2H ER 3296 (ch2)3co2h ER 2907 (CH2)jC02H ER 2553 CH(CH 3)CON HCH 2C02H ER 2733 (CH2)2CN ER 3724 26. példa a) 3 - [1,2 - oxidopentadeka - 3(Z) - enil] - benzoesav - metilészter 3,3 ml 1,5 mólos n-butillítium hexánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 2,66 g dodeciltrifenil - foszfoniumbromid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához - 70 °C-on nitrogén áramban. A mélyarany színű oldatot - 70 °C-on 10 percig keverjük, majd 1,03 g lb) példa szerinti 3 - (2 - formil - 1,2 - oxidoetil) - benzoesav - metilészter 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A halvány színű szuszpenziót hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, bepároljuk és a maradékot éter és hexán 1 : 1 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáijuk. Éter és hexán I : 1 arányú elcgyével eluáljuk, A cim szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk, amely hűtés hatására megszilárdul. b) Rel (1R,2S) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(Z) - enil] - benzoesav ER 2694 A 3. példában leírt módon állítjuk elő a fenti vegyületet az a) lépés szerinti termékből. 27-28. példa Rel (1R,2S) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxi-undeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav és ER 3095 Rel (1R,2S) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) -1 - hidroxi - nonadeka - 3(E), 5(Z) - dienil] - benzoesav ER 3086 A fenti vegyületeket a megfelelő foszfóniumbromidokból állítjuk elő az ld), 3a) és 3b) példák szerinti eljárással. 29. példa a) (8 - tetrahidropiraniloxi - oktil) - trifenilfoszfóniumbromid 9,8 g 1 - bróm - 8 - tetrahidropiraniloxi - oktán és 3,8 g trifenilfoszfin 50 ml acetonitrillel készített olda■ át visszafolyató hűtő alatt melegítjük 8 óra hosszat. Az oldatot bepároljuk és a maradékot éterrel mossuk. A cím szerinti vegyületet higroszkópikus fehér szilárd anyag formájában kapjuk, melyet benzol hozzáadására és újrabepárlással szárítjuk. b) 2 - (11 - Fend - 8 - undeceniloxi) - tetrahidropirán 20 ml 1,6 mólos n-butillítium hexánnal készített oldatát hozzáadjuk 11,0 g a) lépés szerinti termék vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához -70°C-on nitrogénben. A narancsszínű oldatot 30 percig - 70 'C-on keverjük, majd 2,75 g 3-fenilpropionaldehid 7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A halványszínű oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd bepároljuk. A maradékot éterrel extraháljuk és az extraktumot. ismét bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és eluálószerként éter és hexán 1 : 1 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet halvány olaj formájában kapjuk. c) 11 -fenil-8-undecenol 8,7 g b) lépés szerinti termék 150 ml tetrahidrofm ránnal készített oldatát és 2 mól sósavat szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverünk. Az elegyet nátrium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
