196956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új leukotrién antagonista szulfid, szulfoxid és szulfon származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 196 956 2 - metoxikarbonilcinnamilalkoholt metaklórperoxibenzoesavval, majd a nyers terméket szilíciumoszlopon kromatografáljuk és éteres hexán 2 : l arányú clcgycvcl eluáljuk. A cím szerinti vcgyülctct halvány olaj formájában kapjuk. c) 3 - [1 - (2 - metoxikarboniletiltio) - tetradec - 2(E),4(Z) - dienil] - 1,3 - dihidro - izobenzofurán - 1- on 2 - [4 - formil - 1,2 - oxidobut - 3(E) - enil] - benzoesav - metilésztert (op.: 50 °C alatt) állítunk elő a fenti 2d), 20 és 1c) példákban leírt módszerekkel, a b) lépés szerinti vegyületből. ld) és 3a) példákban megadott módszerekkel fő termékként a cím szerinti lakton-vegyületet kapjuk. d) Rel (1R,2S) - 2 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxi - pentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav- dinátrium sója ER 2696 115 mg 3 - [1 - (2 - metoxikarboniletiltio) - tetradeka- 2(E),4(Z) - dienil] - 1,3 - dihidro - izobenzofurán - 1 - on 1 ml tetrahidrofuránna! és 0,96 ml 0,5 mól nátriumhidroxid oldattal szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot éterrel mossuk. A cím szerinti vegyületet viszkózra gumiszerű termék formájában kapjuk. 7. példa a) 9-bróm-2-metil-4-decén 6,8 ml másfél mólos n-butil-lítium hexánnal készített oldatát hozzáadjuk 4,1 g (3 - metilbutil) - trifenil- foszfónium - bromid vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert szuszpenziójához - 60 °C-on nitrogén áramban. A sötét elegyet 40 percig - 70 'C-on keverjük, majd 1,8 g 6-brómhexanal 6 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. Halvány elegyet még egy óra hosszat keverjük - 70 °C-on, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel exiraháljuk és az extraktumot bepároljuk, így halványszínű olajat kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk és éter és hexán 1 : l arányú Hegyével eluálunk. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk. Tömegspektrum M+ 232/ 234. b) (9-Metil-6-decenil)-trifenilfoszfóniumbromid 0,9 g 9-bróm-2-melil-4-decén és 1,5 g trifenilfoszfm 50 ml xilollal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt melegítjük 4 napig. Az elegyet lehűtjük, a felülúszót dekantáljuk és a maradékot éterrel mossuk. Vákuumban szárítjuk. A cím szerinti vegyületet halvány gumiszerű termék formájában kapjuk. c) (1S,2S) - 3 - [4 - formil - 1,2 - oxidobut - 3(E) - enil] - benzoesav - metilészter A vegyületet a 2e) példa szerinti termékből állítjuk elő a 2f) és le) példák szerinti módszerrel. d) (1S,2R) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxi- 14 - metilpcntadcka - 3(E),5(Z),11(Z) - trienil] -benzoesav ER 3692 A fenti vegyületet a b) és c) lépések vegyületeiből állítjuk elő az ld), 3a) és 3b) példák szerinti eljárásokkal. Tömegspektrum (FAß) {M-H]~ 459 8 8. példa a) l-bróm-9-metildekán 1.0 g 9-bróm-2-mclil-4-dckán 40 ml etanollal készített elegyét 20 percig hidrogénezzük 10 mg platinaoxid felett 4,08 atmoszféra nyomáson. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A cím szerinti vegyületet halvány olaj formájában kapjuk. , b) (9-metildecil)-trifenilfoszfóniumbromid 1.0 g 1 bróm-9-metiIdekán és 1,7 g trifenilfoszfm 50 ml ml xilollal készített oldatát 24 óra hosszat melegítjük vjsszafoiyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük, a felülúszót dekantáljuk és a maradékot éterrel mossuk, majd tovább szárítjuk benzol hozzáadásával és bepárolva a cím szerinti vegyületet halvány gumiszerű termék formájában kapjuk. c) (1S,2R) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxi -14 - metilpentadeka - 3 - (E),5(Z) - dienil] - benzoesav ER 3618 A fenti vegyületet a b) lépés szerinti vegyületből és a 7c) példa szerinti (1S.2S) - 3 - (4 - formil - 1,2 - oxidobut - 3(E) - enil) - benzoesav - metilészterből állítjuk elő az ld), 3a) és 3b) példák szerinti eljárásokkal. Tömegspektrum (FAB) [M —H]~ 461. . 14 ._ 9. példa (1S,2R) 3 - [2 - (2 - aminokarbonil - etiltio) - 1 -hidroxipentadeka - 3(E),5(E) - dienil] - benzamid HR 3983 50 mg (1S,2R) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dien-'!] - benzoesav - dimetilészter 2 ml metanolos ammóniás oldatát 50 *C- on tároljuk lezárt edényben 3 hétig. A barna oldatot bepároljuk, a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítjuk és így a cím szerinti vegyületet halvány szilárd anyag formájában kapjuk, amely 83-84 °C-on olvad. Tömegspektrum (FAB) [ÍVÍ —H]_ 445. 10. példa a) 3-cianofahéjsav 3-cianobenzaldehidet malonsawal reagáltatunk a 2a) példában megadott módszerrel és a cím szerinti terméket kapjuk, amely kb. 240 °C-on olvad. b) 3-Aminokarbonilfahéjsav 427 g 3-karboximetilfahéjsav (2a) példa) 4,25 1 dimetilformamiddal készített oldatát 8,5 liter 0,88 fajsúlyú vizes ammóniát szobahőmérsékleten tárolunk 4 napig, majd kb. 11 literre bepároljuk és 8 kg jéggel és 1 liter koncentrált sósavval kezeljük a kivált cím szerinti terméket. Vízzel mossuk és szárítjuk. Olvadáspont 260 °C felett. c) 3-cianofahéjsav (alternatív módszer) 3-aminoknrbonilfnhcjsav (765 g) dimetilformamidos (7,65 liter) oldatát 746 ml foszforoxikloridhoz adjuk hozzá. Az elegyet 70— 80'C-ra melegítjük 50 percen keresztül, majd 50 — 60°C-ra hagyjuk lehűlni, majd 40 liter jégbe öntjük. A kivált cím szerinti vegyületet vízzel mossuk, majd szárítjuk. Olvadáspont 242 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
