196956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új leukotrién antagonista szulfid, szulfoxid és szulfon származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196 956 4 esetén szintén védhetjük, így például az (I) általános képletben levő R2-csoport helyén levő hidroxilcsoportot ismert labilis észterképző védőcsoporttal védhetjük, például mint dihidropiránnal vagy metilviniléterrel képzett éter, vagy rövidszénláncú alkil-karbonsavval, például hangyasavval, ecetsavval vagy propi-' onsawal képezett észterekkel vagy ilyen halogénezett savakkal, például klórecetsavval, diklórecetsavval vagy ß,ß - diklór - propionsawal. Rendszerint szükséges az előállítás során a tetrazolilcsoportok védelme is és ilyen védőcsoportok erre a célra a bázis jelenlétében eme megfelelő halogeniddel történő reagáltatással képzett tritil- és benZhidrilcsoportok, például a tetrazolil-reagenst tritil-kloriddal és trietil-aminnal reagáltathatjuk. Ha az (I) általános képletű vegyület savas funkciós csoportot tartalmaz, akkor bázikus addíciós sókat állíthatunk elő és ezeket is a találmány körében tartozónak tekinthetjük. Az ilyen sókat például ammónium-hidroxidból, alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidokból, karbonátokból és hidrogénkarbonátokból szár- j utaztathatjuk, továbbá ide tartoznak az aromás és alifás aminok, alifás diaminok és hidroxil-alkilaminok sói is. Különösen hasznosak az ilyen sók előállításánál a következő bázisok: ammóniumhidroxid - kálium - karbonát, nátrium - hidrogén - karbonát, kalcium-hidroxid, metilamin, dietilamin, etilén-diamin, ciklohexilamin és etanolamin. A kálium- és nátriumsó más, gyógyászatilag elfogadható sókkal együtt különösen előnyös formák, de a találmányhoz tartoznak más, nem gyógyászati sók is, mivel ezek hasznosak lehetnek azonosítás, jellemzés vagy a tiszta vegyület tisztítása szempontjából. Ha az (I) általános képletű vegyület bázikus-funkciós csoporttal rendelkezik, akkor savaddíciós sókat állíthatunk elő és ezek a találmány körébe tartoznak. Az ilyen sók lehetnek például az előnyösen nem-toxikus szervetlen savakból, például sósavból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból és salétromsavból levezethető sók, továbbá nem-toxikus szerves savakból, például alifás-, mono- és dikarbonsavakból, fenilszubsztituált alkánsavakból, hidroxialkánsavakból, aromás savakból és alifás és aromás szulfonsavakból levezethető sók. Nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek a hidroxiicsoportokat és SR2-csoportokat tartalmazó szénatomokon aszimmetria-szénatomokkal rendelkeznek és ennek megfelelően R,R; S,S; R,S és S,R sztereoizomer formák fordulnak elő. Lehetségesek további aszimmetria-centrumok is a különböző szubsztituensek természetétől függően és ezek további sztereoizomer formákhoz vezetnek. Továbbá, mint már említettük, az R1 alkenil-szubsztituenseket tartalmazó vegyületek cisz - transz - izomer formák létezésével járnak. Valamennyi sztereoizomer és ezek racém elegyei is a találmány körébe tartoznak. A „rel” megjelölés azt jelenti, hogy a sztereoizomerek racem elegyét állítjuk elő. Az izomereket a racém elegyekből a szokásos módszerekkel izolálhatjuk, például a diasztereo izomerek előállításával, majd az enentiomerek ezt követő felszabadításával, vagy pedig olyan módszert is alkalmazhatunk, amely a tiszta izomert adják. Az (I) általános képletű vegyületeknek egy előnyös csoportját képezik az (la) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 9 - 20 szénatomos alkenilcsoport,' R2 jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport, amely egy vagy több szubsztituenssel lehet adott esetben helyettesítve és a szubsztituensek lehetnek adott esetben védett karboxilcsoportok, vagy —CONHR6 általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, mely karboxilcsoporttal szubsztituált és SR2 jelentése a fenti. R3 jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, tetrazolilcsoport, nitril- és —' CONH2 csoport, valamint ide tartoznak ezen vegyületek sói is. Különösen előnyösek azok az (la) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése 10-20 szénatomos alkenilcsoport, R2 jelentése —(CH 2),R12 általános képletű csoport, ahol x jelentése 1 - 5 és R12 jelentése karboxil-, nitril-, —CONH2 vagy tetrazolilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, karboxil-, nitril-, — CONH2 és tetrazolilcsoport, valamint ezen vegyületek sói. A fenti vegyületek közül a legelőnyösebbek azok, ahol R1 jelentése RnCH=CHCH=CH—, ahol Ru 7-11 szénatomos alkilcsoport vagy CH3(CH2)„CH=CH—CH2—CH=CH— és n jelentése 0-4, R2 jelentése —(CH2)„R12, ahol x jelentése 1-5 és R12 jelentése karboxil-, nitril-, —-CONH2 vagy tetrazolilcsoport, R3 jelentése nitril-,—CONH2, tetrazolil- vagy karboxilcsoport és a szubsztituens előnyösen az orto- vagy metahelyzetben kapcsolódik és ezen vegyületek addíciós sói. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek - ahol n jelentése 0, 1 vagy 2, R1 jelentése adott esetben fenilszubsztituált alkenilcsoport, R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenil-, vagy adott esetben egy vagy több szubsztitucnsscl szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet adott esetben védett karboxil-, nitril-, tetrazolilcsoport, —CONHR6, ahol R6 karboxilcsoporttal szubsztituált 1 —4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom és SR2 lehet cisztein-S- il-, N - glicin - cisztein - S - il- vagy glutetionilcsoport. R3 jelentése hidrogénatom, karboxil-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, tetrazolilcsoport, nitril-, — CONH2 csoport, és sói úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése adott esetben fenilszubsztituált alkenilcsoport - R2SH általános képletű tiollal reagáltatunk és kívánt esetben n helyén 1 vagy 2-t jelentő vegyület előállítása esetén a kapott vegyületet oxidáljuk vagy a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy R2, R3 védőcsoportok esetében a fenti jelentéseiken belül az észtercsoportot karboxil- vagy karbonsavamid-csoporttá vagy a karbonsavnitril csoportot tetrazolil csoporttá átalakítjuk, vagy a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy R2, R3, védőcsoportot egymásba.átalakítjuk. A (II) általános képletű vegyület és a tiol reakcióját előnyösen inert oldószerben például alkoholban, közelebbről metanolban hajtjuk végre bázis, például trietilamin jelenlétében 0 és 50 *C jelenlétében. A potenciális aniont különösen a tiolcsoporthoz szférikusán közeleső aniont tartalmazó tiol-rcagenseket kívánt esetben a reakció előtt védőcsoporttal látjuk el. Ha az n helyén l-et jelentő (1) általnos képletű szulfoxidokat kívánjuk előállítani, akkor az n helyén 0 jelentésű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
