196956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új leukotrién antagonista szulfid, szulfoxid és szulfon származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 1 9í: " n 22 34. példa a) 3 - [6 - formil -1,2 - oxidohexa - 3(E),5(E) - dienil]- bcnzoesav - metilészter 0,7 g lb) példa szerinti 3 - (2 - formil - 1,2 - oxidoetil) - benzoesav - metilészter 10 ml diklórmetánnal készített oldatát 1 órán keresztül adagoljuk 1,5 g trifenilfoszforanilinprotonaldehid 10 ml diklórmetánnal készített kevert oldatához. Az oldatot további másfél óra hosszat keverjük, majd bepároljuk és a maradékot éterrel extraháljuk. Azextraktumot bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, éterrel eluáljuk és így halványsárga színű olajat kapunk, amely a cím szerinti vegyületet tartalmazza a 3 - (Z),5(E) - izomerrel összekeverve. 230 mg fenti elegy és 10 mg jód 20 ml diklórmetánnal készített oldatát 2 óra hoszszat keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk, A maradékot hexánnal mossuk, így a jódot eltávolítjuk és a cím szerinti vegyületet halványszinű olaj formájában kapjuk. b) 3 - [1,2 - oxidohexadeka - 3(E),5(E),7(Z),10(Z)- tetraenil] - benzoesav - metilészter 0,65 ml 1,5 mólos n-butil-lítium hexános oldatot lassan hozzáadjuk 0,56 g 3 - (Z) - nonenil - trifenilfoszfónium - tozilát 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához - 70 °C-on. A sötét narancs-barna színű oldatot 10 percig -70 'C-on keverjük, majd az a) lépés szerinti terméket 210 mg mennyiségben 2 ml tetrahidrofuránban feloldva adjuk hozzá. Az elegyet további 15 percig keverjük - 70 °C- on, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1 % trietilamint tartalmazó éter és hexán 1 : 1 arányú elegyével eiuáljuk. További tisztítás következik nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével és így a cím szerinti vegyületet halvány színű olaj formájában kapjuk. c) Rel (1R,2S) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxi - hexadeka - 3(E),5(E),7(Z),10(Z) - tetraenil]- benzoesav - dimetilészter 3 mg b) lépés szerinti termék, 2,4 pl, 3 merkaptopropionsavmetilészter és 5 pl trietilamint 100 pl vízmentes metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten tároljuk 3 óra hosszat, majd a cím szerinti vegyületet nagynyomású folyadékkromatográfiásán izoláljuk. Tömegspektrum M+ 486 d) Rel (1R,2S) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxi - hexadeka - 3(E), 5(E),7(Z),10(Z) - tetraenil]- benzoesav 2,2 mg c) lépés szerinti termék metanollal és 0,5 mól káliumkarbonáttal készített oldatát szobahőmérsékleten tároljuk 16 óra hosszat, majd a cím szerinti vegyületet riversz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiásán izoláljuk. 35. példa a) 3-merkaptopropionamid 1,2 g 3 - merkaptopropionsav - metilésztert feloldunk 75 ml 0,88 ammóniában és az oldatot 40 °C-on keverjük nitrogén áramban 6 óra hosszat. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, majd a kapott fehér szilárd anyagot diklórmetánban ismét feloldjuk. Ezt az oldatot 10 ml 2 mól vizes sósavval mossuk és magnéziumszLlfát felett szárítjuk. Az oldatot bepárolva a cím szerinti vegyületet halvány lemezek formájában kapjuk, melyeknek olvadáspontja 106 °C és melyeket vízzel mostunk. b) (1S,2R) - 3 - [2 - (2 - karbamiletilíio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav - metilészter i 2 mg 3-rnerkaptopropionamidot feloldunk 200 pl vízmentes metanolban nitrogén áramban és hozzáadunk 100 pl trietilamint. Ezt az oldatot hozzáadjuk (1S,2S) - 3 - [1,2 - oxido - pentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav - metilészterhez és a kapott oldatot 40 'C-on 3 óra hosszat hagyjuk állni. Az oldatot ezután szárazra pároljuk és a maradékot szilíciumoxid oszlopon kromatografáljuk, etilacetáttal eiuáljuk. Olvadáspont 65-67 °C. c) (1 S,2R) - 3 - [2 - (2 - karbamiletiltio) -1 - hidroxiper tadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav ER 3889 40 mg b) lépés szerinti termék 2 ml tetrahidrofuránnal és 0,2 ml 1 mól lítiumhidroxid oldattal készített oldatát 16 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. To ábbi 0,2 ml f mólos lítiumhidroxid oldatot adunk hozzá és az oldatot további 24 óra hosszat keverjük, maid vízzel hígítjuk és pH = 3-ra megsavanyítjuk. Ezután diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot száútjuk, bepároljuk és a maradékot preparatív riversz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. 36. példa ER 2730 Rel (1R.2S) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidi oxipentadeca - 3(E),5(E) - dienil] - benzoesav A 3b) példa szerinti termék nagynyomású folyadékkromatográfia szerint 10% második komponenst tartalmaz. Ezt a kisebb komponenst riversz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiásán Cj8 Núkleosil oszlopon izoláljuk, ecetsavval és ammóniával pH = 5,3-ra pufferezett metanol és víz 80 : 20 arányú elegyével eiuáljuk. A cím szerinti vegyületet kristályos szilárd anyag formájában kapjuk. 37. példa a) 3-cianofahéjsavaldehid 20 g aktív mangándioxidot 4 g lOd) példa szerint 3 - cianocinnamilalkohol 100 ml diklórmetánnal készített oldatában szuszpendálunk és a szuszpenziót szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Az elegyet szűrjük és a szürletcl bcpárolva a cím szerinti vegyület fehér szilárd anyag formájában kapjuk, amely 100 °C- on olvad. b) 3-(3-dianofenil)-1,2-oxidopropanol 2 g 3-cíanofahéjsavaldehid 20 ml metanollal készített oldatát hozzácsepegtetjük 2 g nátriumhidrogénkarbonátés 1 ml 50%-os hidrogénperoxid 10 ml vízzel készített kevert oldatához. Az oldatot 3 óra hosszat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
