196953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-[4-/N-alkil-amin/szulfaramid-fenil]-alkil-szulfonamid származékok előállítására
3 196 953 4 hat a szulfonilezőszerrel és így monoszulfonilezés esetén két szulfonamid elegyét kaphatjuk. Ezt elkerülhetjük úgy, hogy a (III) általános képletű aminban az R5 helyén eltávolítható védőcsoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk. A védőcsoportot a szulfonilezési reakció után távolítjuk el és így olyan végterméket kapunk, amelyben R3 jelentése hidrogénatom. A védőcsoport lehet például alkoxi - karbonil - csoport (ez savas vagy bázisos hidrolízissel távolítható el), például tere - butoxi - karbonil - csoport (ez vizes savval távolítható el), benzil - oxi - karbonil- vagy benzilcsoport (ezek hidrogénezéssel távolíthatók el) vagy ftálimido-csoport (ez mctil-aminnal távolítható el). A b) eljárást szintén az aminok szulfonilezésére ismert eljárások szerint folytatjuk le. A szulfonilezőszer lehet szulfonil-halogenid, különösen szulfonilklorid vagy szulfonsavanhidrid, így trifluor-metánszulfonsavanhidrid. A szulfonilezést előnyösen savmegkötőszer, például trietil-amin jelenlétében folytatjuk le. A b) lépést lefolytathatjuk egy 3-Iépéses szintézis részeként is. Az első lépésben a (III) általános képletű amint a (XIII) általános képletű szulfonilcsoport - a képletben R6 jelentése aminocsoport prekurzora — bevitelére alkalmas szulfonilezőszerrel reagáltatjuk, a második lépésben az aminocsoport prekurzorát átalakítjuk aminocsoporttá és így az (V) általános képletű amint kapjuk, a harmadik lépés megfelel a b) lépésnek. Az aminocsoport prekurzora lehet nitrocsoport, amelyet katalitikus hidrogénezéssel redukálhatunk aminocsoporttá. A prekurzor ugyanakkor lehet NHR7 általános képletű csoport — a képletben R7 jelentése védöcsoport, például az R5 jelentésénél felsorolt védőcsoport. Ha R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó végterméket állítunk elő az említett szintézissel, akkor célszerű olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületet használni, amelyben a védőcsoport eltávolítható, mint az R5 csoportok, hogy a védőcsoport a szulfonilezési reakció második lépése után is jelen legyen még. Ezzel biztosítjuk azt, hogy csak egy szulfonilezhető nitrogénatom legyen jelen a szulfonilezési reakció során és elkerüljük annak a nitrogénatomnak a nem kívánt szulfonilezését, amelyhez az R4 csoport kapcsolódik. Ha R5 jelentése a (III) általános képletű kiindulási vegyületben védőcsoport, akkor R6-ot úgy választjuk meg, hogy az R6 csoportnak az aminocsoporttá való átalakulásának reakciókörülményei között ne távolítsuk el a védőcsoportot arról a nitrogénatomról, amelyhez R4 kapcsolódik és így ez a nitrogénatom a b) lépés során védve legyen. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik gyógyászati hatásúak, különösen antiaritmiás szerek. Az (I) általános képletű vegyüieteket hatóanyagként tartalmazó készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a hordozóanyaggal összekeverjük. A találmány szerinti vegyületek antiaritmiás hatását standard kísérleti állatokon vizsgáltuk az alábbi eljárással. Kisméretű, vegyes nemű, 11 - 24 kg testsúlyú malacokat 35 mg/kg intraperitoneálisan adagolt pentobarbitál-nátriummal elaltattunk, és trachcotomia (légcsőmetszés után Harvard-féle légzőpumpa segítségével 20 ml/kg mennyiségben, 20 ml/perc sebességgel szobalevegővel mesterségesen lélegeztettük. A baloldali combartériát és combvénát egyrészt a vérnyomás mérése, másrészt a hatóanyagok adagolása végett kanülöztük. A vérnyomást és az EKG II. csatorháját egy Beckman RM (R - 612 modell) dinográfon rögzítettük. A szívet a bal oldali ötödik bordaközben végzett torakotomiával (mellkasnyitás) szabaddá tettük. A koszorúartéria bal oldali elülső leszálló ága (a következőekben LAD) alá selyemvarrattal ligatúrát helyeztünk ercdésétöl körülbelül I cm távolságra, a szeptális artériaáglól disztális helyzetben. Az artériát a véredény ligatúrával együtt való felemelésével zártuk, és gyorsan ráhelyeztünk egy nagyméretű kapcsot (csipeszt), 3,12 mm méretű lapos végződéssel. Ezt a kapcsot 20 percig tartottuk a helyén. A kapocs eltávolítása után gyors reperfúzió (a véredény ismételt átáramlása) következett be, amit igazolt a szívizomzat normális színének a visszatérése az elzáródás helyétől disztális helyzetben. Az ektopiás (rendellenes) aktivitást az érelzárás (okklúzió) időtartama alatt, valamint a reperfúziót az EKG II. csatornájának segítségével rögzítettük (a papír elmozdulási sebessége 5 — 25 mm/ mp volt). A hatóanyagok adagolása előtt legalább 30 percig az állatokat stabilizálódni hagytuk (egyensúlyoztuk). A malacokat randomizáltan olyan csoportokba osztottuk, amelyeknek 5 mg/kg mennyiségben intravénásán adagoltuk vagy a vivőanyagot vagy a vizsgálandó hatóanyagot. Az elzáródás időtartamát túlélő állatokat ezután reperfúzióban részesítettük; nem kíséreltük meg ismételten feléleszteni azokat az állatokat, amelyek az elzáródást követően bármely időpontban kamralebegést (kamrafibrillációt) szenvedtek. A hatékonyságot úgy állapítottuk meg, hogy megfigyeltük a túlélés mértékét egyrészt a hatóanyaggal kezelt, másrészt a kontrollcsoportokban a Fisherfclc pontos próba vagy a Mantel - Hacnszel próba alkalmazásával a túlélési görbék útján. Kezelés nélkül az állatoknak kevesebb mint 30%-a élte túl az artérialezárás (okklúzió) időtartamát, s az állatok halála átlagosan 8-12 perc múlva bekövetkezett. A hatásos vegyületek vagy megakadályozták a halált, vagy meghosszabbították a túlélés időtartamát. A találmány szerinti vegyületek III. osztályú antiaritmiás profilt mutatnak. Kiemelkedő képviselőik az 1. és 4. példa szerint előállított vegyületek. A III. osztályú antiaritmiás hatást az alábbi standard vizsgálati módszerrel állapítottuk meg. Purkinje-rostok szabadon lefutó kötegeit preparáltuk ki a csatlakozó szívizomzattal együtt érett kutyák szívének az egyik kamrájából, és feszítés nélkül rögzítettük 10 ml térfogatú szövetfürdő alján, ahol folyamatosan szuperfúziót végeztünk oxigénezett Tyrodeoldattal, 10 ml/perc áramlási sebességgel. A Tyrodeoldat összetétele a következő volt (mM-ban): NaCl 150; KC1 4,0; CaCI2 2,7; MgCl2 0,5; HEPE puffer (pH 7,4) 10; dextróz 5,5. Az oldatot 10096-os oxigénnel folyamatosan öblítettük; a fürdő hőmérsékletét 36 ±0,5°C-on tartottuk úgy, hogy a szuperfuzátumot termosztáttal ellenőrzött vízfürdőn át cirkuláltattuk közvetlenül a szervfürdőbe való belépése előtt. A készítményeket bipoláris, teflonnal bevont, a végén csupasz platinadrótokkal — amelyeket a csatla3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
