196909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatóanyagok kis részecskéinek képzésére
1 196 909 2 A jelen találmány tárgya eljárás szerves gyógyászati hatóanyagok kis részecskéinek képzésére felületaktív anyagok keverékének jelenlétében a pH változtatásával olyan pH-értékről, amelyen vízben való oldhatóságuk kisebb. A kis részecske meghatározás 2 fim-nél kisebb részecskékre vonatkozik. Valamely gyógyszerészetileg hatásos vegyületnek a szervezetben való felszívódási sebessége és mértéke függ a vegyületek részecskeméretétől. Kis részecskeméretű, gyógyszerészetileg hatásos vegyületek alkalmazása lehetővé teszi, hogy kisebb költséggel csökkentett dózist adjunk, és kisebb mellékhatások lépjenek fel. Gyógyszerészeti szempontból minél kisebb egy viszonylag oldhatatlan hatóanyag részecskemérete, annál nagyobb az oldódási sebessége, és rendszerint annál nagyobb a biológiai alkalmazhatósága [J. H. Fincher, J. Pharm. Sei., 57,1825 (1968)]. Ebbőlacélból kis részecskéket hagyományosan ömlesztett anyag mechanikai felaprításával vagy kis molekulák vagy ionok aggregálásával képeznek. (D. J. Shaw, „Introduction to Colloid and Surface Chemistry”, 3. kiadás, Butterworths, London, 1980,1. fejezet). A magképződés kezdeti sebessége az oldat viszonylagos túltelítettségi fokától függ, míg a részecskenövekedés sebessége számos faktortól, többek között a rendelkezésre álló anyag mennyiségétől, a közeg viszkozitásától, a szennyezéseknek a részecskefelületre való adszorpciójától és a részecske-részecske kölcsönhatástól (D. J. Shaw, „Introduction to Colloid and Surface Chemistry”, 3. kiadás, Butterwortbs, London, 1980, 1. fejezet). Ionos festékek ionos felületaktív anyagokkal való koncentrátumáról is beszámoltak már [S. P. Moulik, S. Ghosh and A. R. Das, Colloid & Polimer Sei., 257,645 (1979); B. W. Barry and G. F. J. Russell, J. Pharm. Sei, 61, 502 (1972)]. Felfedeztünk egy módszert, amely olyan gyengén savas és gyengén bázikus szerves vegyületek kis részecskéinek képzésére használható, amelyek oldhatósága vízben egyik pH-n nagyobb, mint egy másik pH-n, úgyhogy a pH változtatásával és hőmérsékletváltoztatással vagy anélkül, de valamilyen felületaktív elegy jelenlétében kicsapást hajtunk végre. A módszer a következő lépésekből áll: a) A vegyület oldása vízben Ha az illető vegyület gyengén savas, megfelelő bá zisjelenlétében oldjuk, hogy az oldat pH-ja az említett első pH-értékét, mégpedig a vegyület pK«-értékét előnyösen körülbelül 2 pH-egységgel meghaladja. Az oldást valamilyen anionos felületaktív anyaggal együtt végezzük, amely ionos jellegét megtartja az említett első pH és az említett második pH között, és valamely olyan amfoter felületaktív anyaggal együtt, amely az említett első pH-nál anionos, és amelynek kationos jellege úgy fokozódik, ahogy a pH az első pH-ról az említett második pH-ra változik. Ha az illető vegyület gyengén bázikus, akkor a pH-nak az e mlített első pH-ra, mégpedig az illető vegyület pK.-értékénél előnyösen körülbelül 2 pH-egységgel alacsonyabb pH-ra való csökkentésére megfelelő sav jelenlétében oldjuk valamely olyan kationos felületaktív anyaggal együtt, amely ionos jellegét megtartja az említett első pH és az említett második pH között, és valamely olyan amfoter felületaktív anyaggal együtt, amely az említett első pH-nál kationos, és amelynek anionos jellege úgy fokozódik, ahogy a pH az első pH-ról az említett második pH-ra változik. b) Az oldat keverése és olyan mennyiségű valamilyen alkalmas savas titrálószerrel (ha a kiindulási oldat bázikus) vagy alkalmas bázikus titrálószerrel (ha a kiindulási oldat savas) való titrálása, amely u pl I-t az említett első pH-ról az említett második pH-ra változtatja, és ezáltal egyidejűleg a felületaktív anyagok koacervátumának képződését és a vegyület kis részecskékként való kicsapódását okozza. Az említett második pH a vegyület pK.-értéke felett vagy alatt lehet körülbelül 2 pH-egységgel a vegyület szabad sav, szabad bázis vagy só formáinak kicsapásához. Az a vélemény, hogy ahogy az oldat pH-ja változik, úgy a vegyület oldhatósága is változik, és koacervátum képződik (az aktuális körülményektől függően) az anionos vagy kationos felületaktív anyag és az amfoter felületaktív anyag között a vegyület kicsapódásával egyidejűleg. Az eljárást előnyösen olyan szerves vegyületek kis részecskéinek képzésére használjuk, amelyek oldhatósága vízben egy előbbi pH-n nagyobb, mint egy másik pH-n. Ilyen vegyületek általánosan találhatók a gyógyszeriparban, és előnyösen az előbbiekben említett kis részecske formában használatosak. Valamely ilyen szerves vegyület protolitikus tulajdonságaitól függően oldható vagy lúgos (gyengén savas vegyület esetében) vagy savas (gyengén bázisos vegyület esetében) oldatban, és kicsapható vagy savas vagy lúgos titrálószerrel végzett megfelelő titrálással. A kiindulási pH előnyösen 2 pH-egységgel egy gyengén savas vegyület pK.-értéke felett és előnyösen 2 pH-egységgel egy gyengén bázikus vegyület pK,-értéke alatt vaa A jelen eljárásban használható alkalmas, gyógyszerészetileg hatásos vegyület például a szulfadiazin, lidokain, szalicilsav, felodipin, sulbactam pivoxil, klórzoxazon, teofillin és eritromicin. Olyan alkalmas amfoter felületaktív anyagok, amelyek ionos jellegüket az első és második pH között megváltoztatják, például zsír imidazolinokból (Miranol®) levezethető felületaktív szerek, különösen monokarboxilezett vegyületek, például Miranol® SM, amely átlátszó, vizes, amfoter oldat 99%-os kapronsavból; a felületaktív anyag kapril-imidazolin monokarboxilezett származéka. Más alkalmas amfoter felületaktív anyagok, például betainok, így kokamido-propilbetain, lauramido-propil-betain; aminosav-amfoterek, például dinátrium-laurimino-dipropionát; és amfoterekből, például Miranol® SM-ből levezethető imidazolinok és ezen általános csoportok tagjai. Olyan alkalmas anionos felületaktív anyagok, amelyek megtartják ionos jellegüket a gyengén savas szerves vegyületek első és második pH-ja között, természetes és szintetikus szerves karboxílátok, szulfonátok és szulfátok szokásos sói, például nátr ium- és kálium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát, 8—18 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazó nátrium- vagy kálium-alkil-szulfátok és 6—8 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazó dialkil-nátrium-szulfo-szukcinátok. Olyan alkalmas kationos felületaktív anyagok, amelyek a gyengén bázisos szerves vegyületek első és második pH-ja között megtartják ionos jellegüket, ammónia és különböző aminok szokásos felületaktív 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
