196903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orálisan adagolható gyógyászati készítmények előállítására
5 196903 6 Az orálisan adagolandó antibiotikum-készítmények adagolási egységenként általában előnyösen kb. 5—1000 mg, különösen előnyösen 50—500 mg felszívódást elősegítő szert tartalmazhatnak. Ezek a készítmények adagolási egységenként kb. 25—2500 mg, előnyösen kb. 100—1500 mg P-laktám-antibiotikumot tartalmazhatnak. Az „adagolási egység” kifejezésen a szokásos értelemben a gyógyszer egyetlen beadásakor felhasznált mennyiség értendő. Hordozóanyagként bármely gyógyászatiig alkalmas, szilárd, félsziiárd vagy folyékony hordozóanyag felhasználható, amelyben a komponensek oldódnak vagy minden további nélkül diszpergálhatók. E célra pl, kakaóvajat, poli(etilénglikolokal), glicerinzselatinátot, metil-cellulózt, karboximetil-cellulózt és Suppocire-t* (Gattefosse Corp., Elmsford, N. Y.) alkalmazhatunk. Előnyösen használhatjuk a Cu—Ci« természetes telített zsírsavak, különösen előnyösen páros szénatomszámü (Cu, Cu, Ci«) növényi zsírsavak trigliceridjeinek keverékét. Különösen előnyösnek bizonyultak a Dynamit—Nobel cég WITEPSOL sorozatba tartozó termékei, amelyeket az alábbiakban részletesen ismertetünk: WITEPSOL E75 (op.: 37-39 °C, OH-szám 220-230) WITEPSOL E76 (op.: 37-39 *C, OH-szám 30-40) WITEPSOL E79 (op.: 36-38 “C, OH-szám 25-35) WITEPSOL E85 (op.: 42-44 *C, OH-szám max. 15) WITEPSOL H5 (op.: 34-36 *C, OH-szám max. 5) WITEPSOL H12 (op.: 32-33,5 *C, OH-szám max. 15) WITEPSOL H15 (op.: 33,5-35,5 *C, OH-szám rnax. 15) WITEPSOL H19 (op.: 33,5 *C, OH-szám 20-30) WITEPSOL S52 (op.: 32-33,5 *C, OH-szám 50-65) WITEPSOL S55 (op.: 33,5-35,5 *C, OH-szám 50-65) WITEPSOL S58 (op.: 32-33,5 *C, OH-szám 60-70) WITEPSOL W25 (op.: 33,5-35,5 *C, OH-szám 20-30) WITEPSOL W31 (op.: 35-37 *C, OH-szám 25-35) WITEPSOL W35 (op.: 33,5-35,5 *C, OH-szám 40-50) WITEPSOL W45 (op.: 33,5-35,5 *C, OH-szám 40-50) A c) komponens mennyisége a gyógyászati készítményekben használatos hordozóanyag-mennyiségeknek felel meg. A készítmény annyi hordozóanyagot tartalmaz, hogy egyszerűen és biztonságosan beadható legyen. Bár a jelen leírásban a találmányt ß-laktäm-antibiotikum hatóanyagokra ismertetjük különös részletességgel, ismételten hangsúlyozzuk, hogy e megoldás más gyógyászati hatóanyagokra is felhasználhatók éspedig a természetben előforduló, félszintetikus vagy szintetikus anyagokra egyaránt Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a ßlaktám-antibiotikumot a két felszívódást elősegítő anyag egyikével, gyomomedválló bevonattal ellátott adagolási formában (azaz gyomomedvnek ellenálló szilárd bevonattal ellátott szilárd adagolási forma) készítjük ki. A hatóanyag szilárd vagy folyékony lehet és kemény- vagy lágyzselatin kapszulába tölthető, vagy a folyékony hordozóanyag megfelelő hordozóban adszorbeáltatható, és az ily módon kapott szabadon folyó por kapszulába tölthető vagy alternatív módon pilulákká vagy tablettákká préselhető. Más adagolási formák a bevonattal el nem látott készítmények (pl. kapszulák vagy tabletták), amelyekben maga az antibiotikum és a felszívódást elősegítő anyag van gyomomedvek hatásának ellenálló bevonattal ellátva. Ide tartoznak pl. a mikrokapszulák, amelyek kemény- vagy lágyzselatin kapszulákba tölthetők vagy tablettákká préselhetők. További lehetséges adagolási formák a mikrokapszulák vagy szemcsék (beadlet), amelyek gyomomedvnek ellenálló bevonattal ellátott és az antibiotikumot a felszívódást elősegítő anyaggal együtt tartalmazó, kapszulába tölthető készítmények; maga a kapszula is gyomomedválló bevonattal lehet ellátva. A fentiekben ismertetett gyomornedvnek ellenálló bevonatok alkalmazásának célja, hogy a ß-laktám-antibiotikumot vagy a más megfelelő érzékeny gyógyászati hatóanyagot a gyomomedvtől megvédje, és ily módon a gyógyászati hatóanyag és a felszívódás-erősítő optimális módon a vékonybélbe vihető. Találmányunk céljaira gyomomedválló anyagként pL cellulóz-acetát-ftalát, hidroxipropil-metilcellulóz-ftalát, polivinil-acetát-ftalát, metakrilsav és metakrilsav-metil-észterek alkalmazhatók. A fent említett gyomomedválló anyagok lágyítókkal (pl. acetilezett gliceridekkel vagy dietil-ftaláttal) együtt vagy azok nélkül, önmagukban, ismert módon vihetők fel. E módszerek közül néhányat a továbbiakban részletesebben ismertetünk. A gyomomedválló bevonat a tabletta vagy kapszula össztömegének általában kb. 1—10 tömegjét vagy nagyobb mennyiségét, előnyösen kb. 2—8 tömeg%-át teszi ki. A megfelelő gyomomedválló készítmények előnyös képviselőit bemutató jelleggel az alábbiakban ismertetjük. Komponens Tömeg% A-oldat Hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalát (HPMCP) 5,0 Triacetin 0,5 Metilén-klorid 47,25 Denaturált alkohol 47,25 B-oldat HPMCP Titán-dioxid Dimetil-polisziloxán Aceton Denaturált alkohol 10,0 0,2 0,05 44.875 44.875 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
