196833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sztatint vagy származékait tartalmazó peptid származékok előállítására
1 2 196 833 A renint, ezt a 40 000 molekulasúlyú fehérjehasil(') en/imel, a vese termeli és választja ki a vérbe. A renin in vivő hasítja a plazmában található angioten/mogén glíkoproteint. A humán angiotenzinogén esetében ez az N-terminális végen, a leucin (10) és a valin (II) között történik: Asp 1 Arg Val Tyr Ile His Pro Phe 2 3 4 5 6 7 8 Len Val lie His Ser Glu -. 10 1 1 12 13 14 15 Az így keletkezett, a vérkeringésben levő N-terminális dekapeptidet (angiotenzin I) a szervezet ezt követően az angiotenzin ll-ként ismert oktapeptiddé bontja. Az angiotenzin Il-ről ismert, hogy a vérnyomás jelentős emelkedését képes kiváltani, vélhetően úgy, hogy a véredények összehúzódását és a nátriumot visszatartó aldoszteron hormonnak a mellékveséből történő kijutását okozza. Ezáltal a renin-angiotenzinogén rendszer okozati tényezőként szerepelhet a magas vérnyomás bizonyos fajtái esetében. A renin-angiotenzinogén rendszer nem kívánatos hatásának csökkentésére szolgáló egyik mód az, hogy olyan anyagot juttatunk a szervezetbe, mely gátolja a renin angiontenzinogént hasító tevékenységét. Számos ilyen anyag ismeretes, ide értve az antirenin-antitesteket, a pepsztatint és a természetben előforduló foszfolipideket. A 45.665 számú európai szabadalom (közzétéve 1983. február 2-án) egy sor reningátló polipeptidszármazékot közöl, melyek általános képlete: X Y Pro Phe His A- B Z-W, ahol, X jelentése hidrogénatom vagy aininocsoportot védő csoport, Y hiányozhat, B jelentése lipofil aminosav, Z jelentése aromás aminosav, W jelentése lehet hidroxilcsoport és A jelentése többek között egy-NÍI-rH(R,)-CJI(OIIK'H(R2)'C(0)általánosképletű csoport leltet, ahol R1 és R2 jelentése lipofil vagy armás oldallánc. A közölt szabadalmi bejelentésben kifejlett meghatározások szerint, ez nem jelenti azt, hogy az A vagy a Z sztatin és, hogy a B lizin lenne. A 77 028. számú európai szabadalom (közzétéve 1983. április 20-án) egy sor olyan reningátló polipeptidet közöl, melyek nem-terminális sztatint vagy sztalínszármazékol tartalmaznak. Ezek között szerepelnek olyan vcgyiiletek, melyek fenilalanin-hisztidin sztatin szekvenciával rendelkeznek. A közzétett szabadalmi bejelentés viszont nem nyilvánítja ki a li/innek közvetlenül a -Phe Mis-Sta- szekvencia utáni elhelyezését. felismertük, hogy bizonyos új vegyületek reningátlókkénl alkalmazhatók. Ezek az új vegyületek az (I) általános képletrí polipcptidek és polipeptidszárnrazekok ahol W jelentése 1 -fenilalanin, W1 jelentése 1, hisztídin vagy N-metil-L-hisztidin, R jelentése I -6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, R2 jelentése izobutil- vagy ciklohexil-metilén-csoport és R3 jelentése hidroxil- vagv aminocsoport, R' jelentése, (í) A Phe Oil, almi 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A jelentése L-lizin vagy L-izoleucin, (ii) I.-izoleucin-sztatin, L-izolencin-(4-amino)-vajsav, 4-amino-(h-szek-butil)-vajsav, L-alanin-sztatin-L-glutaminsav, (amino-2-szek-butil-etilén)-L-fenilalanin. (iii) 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-csoport, (iv) 1,2,3,4-tetrabidro-3-(metoxi-karbonil)-izokinolin-2-il-csoport, (v) L-prolin-(l-4 szénatomos)-alkilészter, (vi) 1,2,3,4,5,6,7,8-dekahidro-3-(metoxi-karbonil)-izokinolin-2-il-csoport, (vii) 4-(fenil-metil)-piperidin-l -il-csoport, (viii) 1,2,3.4-telrahidro-3-(amino-karbonil)-izokinolin-2-il-csoport, (ix) 1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-l -il-csoport, (x) L-lizin-sztatin, vagy (xi) N-metil-N-(3-dimetil-amino-l-propil)-amid, illetve ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sói előállítására vonatkoznak. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol W jelentése L-fenilalanin, W1 jelentése a W csoporthoz peptidkötéssel kapcsolt L-hisztidin, és R3 jelentése hidroxilcsoport A találmány szerint előállított vegyületek antihipertenzív hatásúak in vivo emlősöknél és az embernél. Ez a hatás legalábbis jelentős részben abból ered, hogy gátolják az angiotenzinek renin által történő hasítását. Noha a következő mechanizmus elmélettel nem kívánunk korlátozni, valószínűnek látszik, hogy e vegyületek reningátló hatása a reninhez történő szelektív kötődésüknél ered (az angiotenzinogénhez viszonyítva). Alacsony molekulasúlyuk miatt e vegyületek előnyösen oldódnak vízben, így szájon keresztül adagolhatok, ezen kívül szintézisük kereskedelmileg elfogadható áron megoldható. A találmányban szereplő vegyületek diuretikumként is alkalmazhatók. A „gyógyászati szempontból alkalmazható” sók kifejezésen azt értjük, hogy ezek a sók a bevitt dózisban nem toxikusak. Minthogy a találmány vegyületei bázikus és savas csoportokat egyaránt tartalmaznak, savaddiciós és bázisaddiciós sóik egyaránt lehetségesek. Gyógyászati szempontból alkalmazható savaddiciós só lehet például a hidroklorid, hjdrobromid, hidrojodid, szulfát, hidrogénszulfát, foszfát, hidrogén-foszfát, ácetát, laktat, maleát, mezilát, fumarát, citrát, hidrogén-citrát, tartarát, hidrogén tartarát, szukcinát, glukonát és szacharát. Gyógyászati szempontból alkalmazható bázisaddiciós só lehel például a nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsó. A savaddiciós és bázisaddiciós sók előállítására az ismert eljárásokat alkalmazhatjuk. Az (I) általános képlet N-terminális végéhez kapcsolódó R csoport előnyösen t-butil-oxi-karbonilcsoport. A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportja az, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport, R2 jelentése izobutilcsoport, vagy még előnyösebben ciklohexil(metilén)-csoport, úgy, hogy az. -NH-CH(R2)-CH(R3)-CH2-CO ezáltal -sztatin vagy -ciklosztatin- lesz, W1 jelentése a W-hez peptidkötéssel kötött L-hisztadin és R1 jelentése -Lys-B. Lizinnek közvetlenül a -fenilalanin-hisztidin-sztatin- (vagy ciklosztatin)- után behelyezése az in vivo reningátló 2
