196830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új androsztadién-17-béta-karbonsav-észterek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 1 . A jelen találmány tárgya eljárás új, farmakológiailag hatásos vegyületek, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó, gyulladásos, allergiás, vázizomrendszeri vagy bőrgyógyászati tünetek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány olyan glükokortikoszteroidok előállításával foglalkozik, amelyek az alkalmazás helyén erős gyulladásgátló hatású és szisztematikus gyenge glúkortikoid hatással rendelkeznek. Ismeretes, hogy bizonyos glükortikoszteroidok (GCS) használhatók gyulladásos, allergiás vagy immunológiai betegségek helyi gyógyítására a légutakban (például asztma, nátha), bőrben (ekcéma, pikkelysömör) vagy bélben (fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-kór). Ilyen lokális glükokoritikoid-terápiával az általános terápiához (például glükortjkoid tabletták) képest klinikai előnyöket értek el, különösen a megbetegedett területen kívül, nemkívánt glükortikojd hatások csökkentése tekintetében. Ahhoz, hogy ilyen klinikai előnyöket elérjünk, például súlyos légúti betegségnél, a GCS-nek alkalmas farmakológiái profiljának kell lennie. Magas belső glükortikoid-aktivjtással kell rendelkezni az alkalmazási helyen, de gyorsan inaktiválódnia is kell például hidrolízissel a célszervben vagy az általános keringésbe való felvétel után. Mivel a CGS-nak a glükokortikoid-receptorhoz való kötődése előfeltétel ahhoz, hogy gyulladásgátló és allergiaelienes hatása legyen, szteoridoknak receptoraikhoz való kötődési képessége megfelelő módszerként használható a GCS biológiai aktivitásának meghatározására, Glükokortikosztcroidoknak a receptorhoz való affinitása és gyulladásgátló hatásuk közötti közvetlen összefüggést patkányon végzett fül-ödéme-teszt segítségével mutattak ki. (Összefüggés néhány új, nagyon hatásos 16 ,17 -acctái-szubsztítuált glükortjkoid kémiai szerkezete, receptor kötődése és biológiai aktivitása között, ÍZ. Dahlberg, A. Thalcn, R. Brattsand, J-A. Gustafsson, U. Johansson. K. Rocmpke and T. Saartok, Mól. Pharniacol. 25. 70/1984./) A találmány azon a megfigyelésen alapszik, hogy bizonyos 3-oxo-andjoszta-l ,4-dién-l 7 ß -karbonsav-észter-szármáz.ékokíiak érős kötődési affinitásuk van a glükokortíkószteorid-receptorhoz. A találmány szerint előállított Vegyületek gyulladások kezelésére használhatók. A találmány szerint előállított vegyületek az (I) általános képlettel szemléltethetők: a képletben Xj jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy brómatom, X2 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy brómatom, Rí jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 14 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése (a) vagy (b) általános képlett! csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, Rs jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és Ré jelentése hidrogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú, 1~8 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, furil-metil-, fenií-, benzil-csoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport. azzal a fenntartással fyogy ha R| vagy R2 jelentése hidrogénatom, akkor a másik jelentése alkilcsoport. Egy (I) általános képletű epimer keverékben lévő egyes sztereoizomer-komponensek a (II) és (III) általános képlettel magyarázhatók. A (IV) vagy (V) általános képlettel jelzett szteroid-17/0-karbonsav-észterek — amely képletekben St jelentése a szteroid-gyök - elegyében lévő egyes sztereoizomer-komponensek a (VI), (Vili) és (VIII), (IX) általános képletekkel ábrázolhatok. A (II), (III), (VI), (VII), (VIII) és (IX) általános képletű diasztereoizomerekben a konfiguráció csak a néhány aszimmetriás szénatom egyikében különbözik Ilyen diasztereoizomerek az említett epimerek. Az előbbi meghatározásban említett halogénatom előnyösen klóratom, brómatom vagy fluoratom. A találmány szerinti különösen előnyös vegyületek a következők: 6 ö, 9a-difluor-11 a -hidroxi-16 a, 17 aC/I-metiletilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-l7 ß -karbonsav^ l’-/etoxi-karboníloxi7-etil)-észter, A ♦ B epimerelcgy és B epimer: 9 a -fluor-! 1 ß -hidroxi-16 a, 17a. -(/1 -metil-etilidén/-bisz/oxi/)-adnroszta-l,4-dién-3-on-17 ß -karbonsav-(l’ /iznpropoxi-karbonilo.xi/-ctll)-észter, B epimer, 6 öt, 9a -difluor-1 IP -hidroxi-]6a , 17a -(/1-mctiletilidcn/-bisz/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-l7(3 -karbonsav-(r-/propoxi-karboniloxi/-etil)-észter, B epimer, 6 a 9 adifluor-11 /3-hidroxí-16 17 a-(/1-metil-etilidén/-bísz/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-l7 ß -karbonsav^ r-/izopropiloxi-karboniloxi/-etil)-észter, A ♦ B epimcrclcgy és B epimer, /20 R/-9 a-fltror-llp -hidroxi-16a, 17a-/propil-mctilén dioxl/-an droszta-1,4-dién-3-on-17 ß -karbonsav-/1 ’ aqetoxi-etil/-észter, B epimer, /II R/-9 a -fluor-11 p -hidroxi-16 a, 17a -/propil-nietiléndioxi/-androszta-l,4-dién-3-on-l7 ß -karbonsav 1 '-/etoxj-karboniloxi/-etil)-észter, B epimer, /2Ö R/-9 a -fluor-11 ß -hidroxi-lóa , 17a-/propil-metiléndjoxi/-androszta-l ,4-dién-3-on-l 7 ß -karbonsav-(l’-/izopropoxi-karboniioxi/-etil)-észter, B epimer, /20 R/-6 a 9 a-difluor-1 lP -hidroxi-16 a, 17a - -/propil-metiIéndioxi/-androszta-l ,4-dién-3-on-l 7/3 -karbonsav^í -/etoxi-karboníloxi/-etil)-észter, A * B epimerelegy és B epimer. A találmány szerinti vegyületek kiindulási anyagait a (X), (XI), és (XII) általános képletű vegyületeknek - amely képletekben X|, X2, Rí és R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos, és R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú acilcsoport - a megfelelő 17 ß -karbonsavakká való oxidációjával állítjuk elő. A 17 ,6 -karbonsavakat azután észteresítéssel az (I)—(IX) általános képletekkel amely képletekben Xj, X2, Rj, R2 és Rj jelentése az előbbiekben már megadottakkal azonos - jellemzett vegyületekké alakítjuk. 96 810 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 2
