196829. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11 béta-(4-izopropenil-fenil)-ösztra-4,9-diének és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196 829 a reakcióelegyet Cclite-n szűrjük át, a szürletet vízre öntjük és a vizes fázist többször extraháljuk mctilénkloriddal. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etílacetát/éter eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. 357 mg 17-(2-bróm-etinil>17p-hidroxi-11 ß -(4-izopropenil-fenil)4,9-ösztradien-3-ont kapunk sárgás hab alakjában. IR (KBr): 2200 cm" (hármaskötés). 10. példa 1 7-(prop-1 -inil)-17 ß -hidroxi-11 ß (4-izopropenil-fenU)-18-metil4,9-ösztradien-3-on Az 1. példában leírt savas hasításhoz hasonlóan 2,1 g 17-(prop-l-inil)-ll ß -(4-izopropenil-fenü)-3,3-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-18-metil-9-ösztrén-5 a, 17 /3-diolból 1,23 g keresett vegyületet kapunk. 1H-NMR (CDC1-,): 5 = 0,3 (tr, J = 7Hz, 3H, CHL a C-18-on), f,88 (s, 3H, CHracetilén), 2,12 (f, 3H, CH3-olefin), 4,44 (d, J =6,5 Hz, H-ll), 5,04 (s, 1H, H-olefin), 5,36 (s, 1H, H-olefin), 5,74 i 1H, H-4), 7,14 (d, J = 8Hz, 2H, H-aromás), 7,41 (d, J = 8Hz, 2H, H-aromás). A kiindulási anyag előállítása a következők szerint történik: A 2a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 2,5 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-5 a, 10 a -epoxi-18-metil-l 7 )3 -(prop-l-inil)-9/íl/-ösztren-17 ß -olt 1-klór-4-izopropenil-oenzollal reagáltatunk. Feldolgozás után 2,64 g 17-(prop-l-inil)-l 1 ß -(4-izopropenil-fenil)-3,3-f2,2Alimetil-trimetiléndioxi)-18-metil-9- -ösztrén-5“, 17 O. -dióit kapunk, fehér hab alakjában. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 11 -(4-izopropenil-fenil)-Ösztra-4,9-diének előállítására — ebben a képletben X' oxigénatom R1 hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó acil csoport, R3 ciano-metil-csopőrt, továbbá -(CH2)n-CH2Z,-CH=CH-(CH2)mZ vagy-C=C—Y általános képletű csoport, melyekben n értéke 0 és 5 közötti egész szám, m értéke 1 és 4 közötti egész szám, Z jelentése hidrogénatom vagy -OR4 általános képletű csoport és ez utóbbiban R4 jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport, míg Y hidrogénatomot, klóratomot, fluoratomot, júdatomot vagy brómatomot, továbbá 14 szénatomos alkilcsoportot képvisel — azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a fenti, K egy savasan hidrolizálható keto-védőcsoportot jelent, R2’ és R3, jelentése megegyezik R2 és R3 fenti jelentésével, mimellett a bennük levő hidroxilcsoportok adott esetben védve vannak, valamilyen’ savas reagens hatásának teszünk ki, amely alkalmas és képes a védett funkció(k) felszabadítására és az 5 5 <* -hidroxilcsoportnak egyidejűleg 4(5)-heIyzetű kettős kötés kialakulását eredményező szelektív lehasítására, majd a szteroidgyűrű 17-helyzetében lévő R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet kívánt esetben észterezzük vagy az R3 helyettesítőben lévő hidroxilcsoportot kívánt esetben éterezzük, vagy kívánt esetben az R3 helyettesítőben levő hármas kötést kettős kötéssé alakítjuk vagy R3 helyettesítőben levő hármas kötést a terminális hidrogénatom kicserélésére halogénezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás ■(5 11 ß -(4-izopropenil-fenil)-17 p -hidroxi4,9-ösztradién-3-on, 11 ß -(4-izopropenil-fenil)-17 ß -hidroxi-17-(prop-l-inil)-4,9-ösztradién-3-on, 11 ß -(4-izopropenil-fenil)-17 ß -hidroxi-17-(prop- l/Z/-enil)-4,9-ösztradién-3-on, 20 11 /?-(4-izopropenihfenil)-17/í>-hidroxi-17-nietoxi-metil-4,9-ösztradién-3-on, 11 ß -(4-izopropenil-fenil)-l 7 ß -hidroxi-17-ciano -metil-4,9-ösztradién-3-on, 17 ß -(4-izopropenil-fenil)-l 7 ß -hidroxi-17-(3-hidroxi-prop-l/Z/-enil>4,9-ösztradién-3-on, 25 ll ß -(4-izopropenil-fenil)-17 /3-hidroxi-17-(4-hidroxi-but-l/Z/-enil)4,9-ösztradién-3-on, 11 ß -(4-izopropenil-fenil)-17ß -hidroxi-18-metil-4,9-ösztradién-3-on, ' 11 /3-(4-izopropenü-fenil>17/*> -hidroxi-18-metil-l 7- -(prop-1 -inil)-4,9-ösztradién-3-on, 11/9 -(4-izopropenil-fenil)-17ß -hidroxi-18-metil-17-(prop-l/Z/-enil)4,9-ösztradién-3-on, 11 ß -(4-izopropenil-fenil)-17/3 -hidroxi-18-metil-l 7- -(3-hidroxi-prop-l/Z/-enil)4,9-ösztradién-3-on, 11 p -(4-izopropenil-fenil)-\1 ß -hidroxi-18-metil-l7- 35 (4-hidroxi-but-l/Z/-etnil)4,9-ösztradién-3-on, 11 /í>-(4-izopropenil-fenil)-17/3 hidroxi-17-(3-hidroxi-propil)4,9-ösztradién-3-on és 11 ß -(4-izopropenil-fenil)-17/5 -hidroxi-18-metil-17- -(3-hidroxi-propil)4,9-ösztradién-3-on, előállítására, azzal j e 1 1 e m e z v e, hogy a meg- 40 felelő helyettesített (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, majd kívánt és lehetséges esetben egy vagy több utólagos átalakítási műveletet végzünk. 3. Eljárás antigesztagén és/vagy antiglukokortikoid hatással rendelkező gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (l) általános képletű vegyületet — ahol X, R1, R2, R , m, n, Z, R4 és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - egymagában, vagy adott esetben másféle hatóanyaggal, továbgQ bá a galenikus gyógyszerkészítésben szokásosan használt segédanyagokkal és/vagy hordozóanyagokkal, ízjavító anyagokkal és hasonlókkal kombinálva gyógyszerkészítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulázott készítményekké, granulátumokká, szuppozitóriumokká, implantálható készítményekké, 55 injekciós úton beadható steril vizes vagy olajos oldatokká, szuszpenziókká vagy emulziókká, valamint kenősökké, krémekké vagy gélekké és ezekhez hasonló gyógyszerkészítményekké formulázunk. 1 db rajz 8 Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v. KÓDEX
