196825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-szubsztituált szteroidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 jük. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét 1,5 óra alatt szobahőmérsékletre emeljük, majd a keveréket ammónium-klorid vizes oldatába öntjük és etil-éterrel extraliáljuk. Az extraktnmokat vízzel mossuk, desztillációval, csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid - aceton-trietil-amin 95 -5 - 0,5 arányú keveréke), amikoris 2,75 g kívánt terméket nyerünk (I. termék): Rf = 0,55. UV-spektrum (etanol): max, 244 nm Ej =12, max. 257 nm Ej = 18, max. 263 nm Ej = 24, max. 263 nm Ej = 25. A kromatografálás során továbbá még 1,45 g 3.3- bisz/metoxi/10alfa-(/2-fluor-fenil/-metil)-l 7alfa-/prop-1 -inil/-ösztra-9/1 l/-én-5béta,17béta-dioIt (II. termék) is nyerünk. Rf érték = 0,40. A kromatografálás során harmadik frakcióként 3.3- bisz/metoxi/-10bcta-(/2-fluor-fenil/-metil)-17alfa-/prop-l-inil/-ösztra-9-én-5alfa,17béta-diolt nyerünk (III. termék). Rf=0,45. B. lépés: 10Béta-(/2-fluor-fenil/-metil)-17aJfa-/prop-1 -inil/-17béta-hidroxi-ösztra-4,9/11 /-dién-3-on 2,6 g a fenti A. lépés szerint nj^rt l. terméket 26 ml etanolban oldunk, majd 40°C hőmérsékleten 10,8 ml 2 n vizes sósav-oldatot adagolunk hozzá. A reakciókeveréket vis^zafolyatás mellett 2 órán át melegítjük, majd 20°C-ra visszahűtjük, szűrjük, izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. Ily módon 1,6 g nyersterméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (eluens: metilén-klorid és aceton 95 — 5 arányú elegye), amikoris 1,5 g kívánt terméket nyerünk. Op.: = 212°C, Rf = 0,4. [a]p = +12,5® + 2° ( c = 0,5%, kloroform). Elemanalízis a F^gH^FC^ összegképletű vegyület-re(M = 418,43) számított: C% 80,35 H% 7,46 F%4,53 mért: C% 80,2 H% 7,6 F%4,6 A kromatografálás során továbbá még 0,13 g 10béta-(/2-fluor-fenil/-metil)-17alfa-/prop-l-inil/-ösztra-9/1 l/-én-5alfa,17béta-diol-3-ont is nyerünk. Op.: = 240°C, Rf = 0,25. 13. példa 10Béta-feni1-tio-17alfa-(prop-l-inil)-17béta-hidroxi-ösztra-4,9(l l)-dién-3-on A. lépés: 3,3-bisz(metoxi)-10béta-feniltio-17alfa -(prop-1 -inil)-ösztra-9( 11 )-én-5-alfa, 17béta-diol a) (4) képletű litium-származék előállítása —20°C hőmérsékleten 63 ml 2,3 mól/liter koncentrációjú hexános butil-litium-oldatot 30 perc alatt 75 ml tetrahidrpfuránban oldott 15 ml tio-feniolhez adagolunk. A reakciókeverék hőmérsékletét kb. 30 perc leforgása alatt 20°C-ra emeljük, amikoris a cím szerinti litium-származékot nyerjük. b) 3,3-bisz(metoxi)-10béta-feniltio-17alfa-(prop-l-inil)-ösztra-9(l l)-én-5-alfa,l 7béta-diol 12 g, 50% S.S-biszímetoxij-Salfa.lOalfa^epoxi-17alfa-(prop-l-inil)-ösztra-9(l l)-én-17béta-olt, 30% 5béta,10béta-epoxidot és 20% 3,3-bisz-(metoxi)-17- alfa-(pTop-l-inil)-ösztra-5(10),9(l l)-dién-17béta-olt tartalmazó ^érmékét 60 ml tetrahidrofuránban oldunk és 20 C hőmérsékleten 30 perc alatt az előző pont szerint előállított litium-származékhoz adagoljuk, majd 2 órán át környezeti hőmérsékleten tartjuk a reakciókeveréket ezután vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk és desztillációval csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid, aceton és trietil-amin 95—5—0,1 arányú elegye), amikoris 7,1 g kívánt terméket nyerünk. Op.: = 90 - 95°C Rf = 0,45 (I. termék) Elemanalízis a C?gHTM04S összegképletű vegyület-re (M = 482,688), számított: C% 72,16, H% 7,93, S% 6,64 mért: C% 72,2 H% 8,0 S% 6,5 UV-spektrum fetanol): infl. 220 nm El, = 192 £ = 9300, max. 267 nm E' = Sói "2700. A kromatografálás során még 2,25 g 3,3-bisz(metoxi-1 -al fa-fenil tio-17alfa-(prop-1 -inil)-ösztra-9( 11 )-én-5béta,l 7béta-diolt is nyerünk. Rf = 0,35 (II. termék). B. lépés: 10béta-feniltio-17alfa-(prop-l-inil)-17béta-hidroxi-ösztra-4,9( 11 )-dién-3-on 5,6 g az előző A. lépés szerint nyert 1. terméket 56 ml etanolban oldjuk, majd 40oC-on hozzáadunk 23 ml 2 n vizes sósav-oldatot. A reakciókeveréket ezután 1,5 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd lehűtjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, majd desztillációval, csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid, aceton 95-5 arányú elegye), majd a kapott anyagot izopropil-éterrel elkeverjük, amikoris 2,6 g kívánt terméket nyerünk. Rf = 0,4, op.: = 180°C Elemanalízis a C27H3QO2S összegképletű vegyületre(M = 418,603): számított: C% 77,47, H% 7,22 S% 7,65 mért: C%77,3 H% 7,22 S%7,65 mért: C% 7u,3 H% 7,3 S% 7,5 UV-spektrum (etanol): Max. 224 nm Ej = 479 *>20,000 max. 248 nm Ej = 394 (= 16,500 infl. 300 nm Ej = 51 [- 2100. 14. példa 10Béta-(4-/dimetil-amino/-fenil)-17alfa-/prop-l-inil/-17béta-hidroxi-ösztra-4.9/l l/-dién-3-on A. lépés: 3,3-etiléndioxi-10béta-(4-/dimetil-amino/-fenil)-5alfa-hidroxi-ösztra-9/l 1 /-én-17-on Az 0 057 115 számú európai szabadalmi leírás 7. példájának A. lépése szerint járunk el. 200 g para-bróm-dimetilamino-benzolt 950 ml tetrahidrofuránban oldunk és 2 óra és 30 perc alatt 50 ml tetrahidfuránban elkevert 29 g magnéziumforgácshoz adagoljuk, miközben a hőmérsékletet 35°C- on tartjuk. A reakció 50°C-ra való felmelegítéssel indul meg. 25 g 3,3-etiléndioxi-5,10-epoxi-ös/tra-9-én 9 6.825 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
