196825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-szubsztituált szteroidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 19 hormon receptorhoz való kötése 50%-ban gátolt. A vizsgálandó vcgyület RLA értékéi a következő összefüggés alapján nyerjük: RLA = 100 C X A vizsgálatoknál a következő eredményeket kaptuk (az inkubálási idők 0°C-ra adottak). Példa Progesztogén Glucocorticoid száma 2 óra 24 óra 4 óra 24 óra 1 0,1 0,1 160 57 4 0,2 0,2 125 128 7 0,4 0,1 226 112 10 0,9 0,5 218 152 12 0,1 0,1 136 45 A fenti táblázat adataiból jól látható, hogy az 1,4, 7 és 10 és 12. példa szerinti vegyületek igen jelentős affinitással rendelkeznek a glucocorticoid receptorokhoz és elhanyagolható affinitással a progesztogén receptorokhoz. A kapott eredményekből következik, hogy a találmány szerinti vegyületek agonistái vagy antagonistái a gucocorticoidnak, míg progestomimetikus és antiprogestomimetikus hatásuk nincs. IT. Anti-glucocorticoid hatás A vizsgálatokat Dausse és Coll egér:tyhmocyták visgálatára leírt módszere szerint végeztük (Molecular Pharmacology, 13, (1977), 948-955 „The relationship between glucocorticoid structure and effects upon thymocytes”). Mellékvese-eltávolított patkányok thymocytáit 37°C-on 3 órán át inkubáltuk tápoldatban, amely 5 x 10” mól dexametazon mellett vagy tartalmazott vizsgálandó anyagot vagy nem. Az inkubálás ideje alatt 1 órán át triciált uridint adagoltunk. Az inkubálás után az anyagokat lehűtöttük, 5%-os triklór-ecetsawal kezeltük, Whatman GF/A papíron szűrtük, és 5%-os triklór-ecetsav-oldattal háromszor mostuk és a visszamaradó anyag radioaktivitását meghatároztuk. A glucocorticoid és különösen a dexametazon csökkenti a triciált uridin beépülését. Az 1, 4, 7, 10 és 12. példa szerinti vegyületek gátolják e hatás kifejtését, mint az a következő táblázat adataiból látható: Példa 5x 10’8 mól A dexametazon száma dexametazon hatásának gátlása mellett lévő %-ban kifejezve vizsgálandó vegyülct koncentrációja 1 10'8 mól 20 10'7 mól 55 10'6 mól 80 4 10’8 mól 10 10"7 mól 30 10'6 mól 83 7 r* CO b 10 10’ mól 16 10'6 mól 65 12 10-8 mól 6 10'7 mól 12 10’6 mól 67 A kapott eredmények azt mutatják, hogy a vizsgált vegyületek antiglucocorticoid hatása jelentős, míg túlnyomó többségük glucocorticoid hatása csekély. Gyógyszerkészítmény előállítása 120 g-os tablettákat állítottunk elő, amelyek 50 g 1. példa szerinti vegyületet és segédanyagként talkumot, keményítőt és magnézium-sztearátot tartalmaztak. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Hljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására — amely képletben X jelentése metiléncsoport és R jelentése adott esetben egy rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben egy rövidszén láncú alkilcsoporttal szubsztituált vinilcsoport vagy etinilcsoport, vagy X jelentése kénatom, és ekkor R jelentése adott esetben egy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy piridilcsoport, vagy X jelentése vegyértékkötés és ekkor R jelentése egy di(rövidsz.énláncú alkil)-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, R2 jelentése metilcsoport, R3 jelentése adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált max. 5 szénatomos alkinil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom,-Y-Z jelentése (a) képletű csoport — a képletben R6 jelentése hidrogénatom — vagy (b) képletű csoport — a képletben R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport — vagy (c) képletű csoport, és az l(2)-helyzetben levő szaggatott vonal egy esetleges további szén-szén kötést jelöl, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott és K jelentése ketocsoportot védő csoport és R’4 jelentése hidrogénatom egy R-X-Li általános képletű lítium-vegyülettel vagy egy R-X'-Mg-IIal általános képletű magnézium-vegyülettel - a képletekben R és X jelentése a tárgyi körben megadott és X’ jelentése metiléncsoport vagy vegyértékkötés és Hal jelentése halogénatom — reagáltatunk, majd egy kapott (III) általános képletű vegyületet savval kezelünk, amíkoris (I«) általános képletű vegyületet nyerünk — a képletben R, R2 és R3 jelentése a fenti - amelyet — az (In) általános képletű vegyületek előállítására egy ortonangyasav-alkil-észterrel kezelünk, majd dehidrogénezünk, vagy — az (Iq) általános képletű vegyületek előállítására egy formaldehidacetállal kezelünk. 6.825 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
