196825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-szubsztituált szteroidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 szerint nyert 3,3-etiléndioxi-5alfa,10alfa-epoxi-17alfa-trimetilszililoxi-17béta-ciano-öszt ra-9( 11 )-én 20 g-ját 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk és hozzáadjuk 250 ml 14°C-os 0,75 mólos alfa-klór-para•xilol-magnézium-tetrahidfurános oldatát. Ezután a Teakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd az egész elegyet jeges ammónium-klorid-oldathoz adjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Ily módon 37,8 g nyersterméket nyerünk. 2) Az előzőek szerint nyert terméket 500 ml etanolban oldjuk; hozzáadunk 100 ml 5 n sósavat, a keveréket 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, hűtjük, szűrjük, a kristályos terméket etanollal mossuk és 70°C hőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott termék mennyisége 13,6 g op-ja 234aC. B. lépés: 17béta-ciano-17alfa-hidroxi-6-metilén- 10béta-(/4-metil-fenil/-metil)-ösztra-4,9(l l)-dién-3-on 8 g, az előző A. lépés szerint nyert terméket 9,3 g nátrium-acetáot, 282 ml formaldehid-dietil-acetált, 282 ml kloroformot és 34,5 g foszfor-oxikloridot tartalmazó oldathoz adagoljuk, a reakciókeveréket 45 percen át 70 C hőmérsékleten melegítjük, majd környezeti hőmérsékletre hűtjük és jeges telített nátriunr-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. Ezután 45 percen át keverjük, kloroformmal extraháljuk, szárazra pároljuk, a 'maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: ciklohexán-etil -acctát 6- 4 arányú elegye), a kapott terméket éterben megszilárdítjuk, mennyisége 2 g, op-ja 216°C. C. lépés: 17béta-ciano-17alfa-hidroxi-6-metil-10- -béta-(/4-metil-fenil/-metil)-ösztra4,6,9(l l)-trién-3-on 2,5 g, az előző pont szerint előállított terméket 100 ml etanolban elkeverünk és 1,5 g 5% palládiumot tartalmazó szénhordozós katalizátor jelenlétében visszafolyatás közben melegítjük és 2 óra alatt 100 ml 5% benzil-alkoholt tartalmazó etanolt adagolunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a katalizátort leszűrjük az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: n-hexán-etilacetát 7 : 3 arányú elegye), amikoris 2,42 g kívánt terméket nyerünk, amelyet a következő lépésnél használunk fel. D. lépés: 3,3-etiléndioxi-6-metil-10béta-(/4-metil-fenil/-metil)-ösztra-4,6,9(l l)-trién-l 7-on 2,4 g előző lépés szerint nyert terméket 150 ml benzolban elkeverünk és 70 mg para-toluol-szulfonsav és 11 ml etilén-glikol jelenlétében 4 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután a reakcióelegyet negyedére betöményítjük és szobahőmérsékletre lehűtjük. Hozzáadunk 10 ml nátrium-karbonátot és 50 ml etanolt és 2 órán át keverjük. Ezután a keveréket 100 ml vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: etil-acetát-n-hexán 7-3-1 arányú elegye 1% trietil-amin jelenlétében), amikoris 1,86 g kívánt terméket nyerünk. E. lépés: 17béta-hidroxi-6-metil-10béta-(/4-metil-fenil/-metil)-17alfa-propinil-ösztra4,6,9(ll)-trién-3-on 50 ml tetrahidrofuránt és 17 nil 1 mól/liter-cs hexános butil-litium-oldatot elkeverünk, -70°C hőmérsékletre lehűtjük és 30 percen keresztül metil-acetilént buborékoltatunk rajta keresztül. Ezután a reakciókeveréket 30 percig keverjük, majd hozzáadunk az. előző lépés szerint nyert termékből 1,5 g-ot 2 ml tetrahidrofuránban oldva. Ezután a hőmérsékletet hagyjuk környezeti hőmérsékletre emelkedni, majd 2 órán át keverjük. Ezután jeges ammónium-klorid-oldatba öntjük, etil-acetátlal extraháljuk, betöményítjük, a maradékot 2 ml 2 n sósav-oldat és 10 ml etanol keverékében felvesszük és 1,5 órán át keverjük. Ily módon 1,5 g nyersterméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (eluens: etil-acetát-n-hexán- 7:3 arányú elegye), amikoris 672 g kívánt terméket nyerünk. !a]D = -175° ± 3° (c = 0,5%, CHCI3). 18. példa 17Béta-hidroxl-10béta-(/4-metil-fenil/-metil)-17alfa-/3-hidroxi-l-propinil/-ösztra-4,9(l l)-dién-3-on A. lépés: 3,3-etiléndioxi-5alfa-hidroxi-17béta-ciano•17alfa-trimetilszililoxi-10béta-(/4-metil-fenil/-metil)-ösztra-9(l l)-én és 3,3-etiléndioxi-5béta-hidroxi-17béta-ciano-1 7alfa-trimetilszili!oxi-10alfa-(/4-metil-fenil/-metil)-ösztra-9(l l)-én keveréke A 17. példa A. lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 37,4 g 3,3-etiléndioxi-5,10-cpoxi-l 7alfa-trimetilszililoxi-17béta-ciano-9(l l)-ént alkalmazva 5- alfa,10alfa-izomerjének és 5béta, lObéta-epoxi izomerjének keveréke formájában. 67 g kívánt terméket nyerünk az. izomerek keverékének formájában. B. lépés: 3,3-ctiléndioxi-5alfa-hidroxi-10béta-(/4- -metil-fenil/-metil)-ösztra-9/l l/-én-17-on és 3,3-etiléndioxi-5béta-hidroxi-10alfa-(/4-metil-fenil/-metil)-ösztra-9(l l)-én-17-on 58,15 g A. lépés szerint előállított terméket 2,4 ml etanolban elkeverünk, hozzáadunk 70 ml szódát, a kapott keveréket 30 percig keverjük, az. oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk (35 -40°C), majd vizet adunk hozzá, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra^ pároljuk. Ily módon 44,4 g nyersterméket kapunk. A 2 izomert kromatográfiásan választjuk el (eluens: petrol-éter /f. p. = 40-70°C/ és etil-acetát 7 : 3 arányú elegye 1% trietil-amin jelenlétében). A megfelelő frakciókat izopropil-éterből átkristályosítva 18,6 g 5alfa-hidroxi-10béta-(/4-metil-fenil/-metil)-izomert és 3,66 g 5béta-hidroxi-10alfa-(/4-metil-fenil/-metil)-izomert nyerünk. C. lépés: 3,3-etiléndioxi-5alfa,l 7béta-dihidroxi-10- béta-(/4-metiI-fenil/-metil)-17alfa-(3-/2-tetrahidropiranil-oxi/-l-propinil)-ösztra-9(l l)-én és az 5béta-hidroxi-10alfa-(/4-metil-fenil/-fenil)-izomer a) Litium-származék 2,2 g propargil-alkohol tetrahidropirán-éterét 80 ml éterben oldjuk és 20 perc alatt hozzáadjuk metillitium 9,4 ml 1,6 mól/Iiter koncentrációjú, éteres oldatot +10°C hőmérsékleten, majd a hőmérsékletet hagyjuk környezeti hőmérsékletre emelkedni. b) 874 mg B. lépés szerint előállított terméket az előzőek szerint nyert litium-származékkal elkeverjük és 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután telített vizes jeges ammónium-klorid-oldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-oldattal mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: ciklohexán-acetát 6-4 arányú elegye 1% 6.825 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
