196825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-szubsztituált szteroidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új sztereoidszármazékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyiileteket az (1) általános képlettel írjuk le, amely képletben X jelentése metiléncsoport és R jelentése adott esetben egy rövidszénláncú alkilcsoporltal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoporl, vagy adott esetben egy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált vinilcsoport vagy etinilesoport, vagy X jelentése kénatom, és ekkor R jelentése adott esetben egy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy piridilcsoport.vagy X jelentése vegyértékkötés, és ekkor R jelentése egy di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, R2 jelentése metilcsoport, R3 jelentése adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált max. 5 szénatomos alkinilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom,-Y-Z jelentése (a) képletéi csoport — a képletben R6 jelentése hidrogénatom — vagy (b) képletű csoport - a képletben R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - vagy (c) képletéi csoport, és az l(2)-helyzetben lévő szaggatott vonal egy esetleges további szén-szén kötést jelöl. A találmány szerinti eljárással előnyösen (I x) általános képletéi vegyületeket állítunk elő, amely képletben X, R, Rj, R3, és R4 jelentése a fenti, R’6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, az 1(2)- és 6(7)-helyzetekben levő szaggatott vonal azt jelöli, hogy az őket hordozó szénatomokat adott esetben egy további kötés köti össze, továbbá a hullámvonal a 6-os helyzetben azt jelenti, hogy ha Rv6 jelentése alfa- vagy béta-helyzetéi metilcsöport, ekkor a 6(7)-helyzetben nincs kettős kötés. R jelentésében a fenilcsoport vagy vinilcsoport szubsztituense előnyösen valamely következő csoport: 1-4 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy terc-butil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, így például metoxi-, etoxi-, propiloxi-, butoxi-, vagy terc-butoxi-csoport, halogénatom, így például fluor-, klór-, brómvagy jódatom, vagy dialkil-amino-csoport, így például dimetil-amino-csoport, R3 jelentésében az alkinilcsoportok jelentése különösen előnyösen propargilcsoport, A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül különösen előnyösek azok az (i)-általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése vagy adott esetben 1 -4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, halogénatommal, vagy dialkil-amlnocsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy piridilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében R jelentése vinilcsoport vagy -C=CI12 képletnek megfelelő metil-vinil-csoport. CH3 A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek például a következők:-1 Obéta-benzil-17béta-hidroxi-17alfa-(prop-1 -inil)-ösztra-4,6(l l)-dién-3-on, -17béta-hidroxi-10béta-(/4-metil-fenil/-metil>17béta-/prop-l-inil/-ösztra-4,9(l l)-dién-3-on,-1 Obéta-/2-metil-prop-2-en-l -il/-17alfa-(prop-l-inil/-17béta-hidroxi-ösztra-4,9(l 1 )-doén-3-on,-10béta-(/4-metoxi-fenil/-tio)-17alfa-/prop-l-inil/-17béta-hidroxi-ösztra4,9(l l)-dién-3-on,-10béta-(/2-fluor-fenil/-metil)-17alfa-/prop-l-inil/--17béta-hidroxi-ösztra-4,9(ll)-dién-3-on. A találmány szerinti a) eljárással az (F) általános képletű vegyületeket a következőképpen állítjuk elő: egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R2 és R3 jelentése a korábban megadott és K jelentése ketocsoportot védő csoport és R’4 jelentése hidrogénatom — egy R-X-Li általános képletű lítium-vegyülettel vagy egy R-X’-Mg-Hal általános képletű magnézium-vegyülettel - a képletekben R és X jelentése a korábban megadott és X’ jelentése metiléncsoport vagy vegyértékkötés és Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk, majd egy kapott (III) általános képletű vegyületet savval kezelünk, amikoris (I) általános képletű vegyületet nyerünk - a képletben R, R2, A és R3 jelentése a korábban megadott —, amelyet- az (I.) általános képletű vegyületek előállítására egy ortohangyasav-alkil-észterrel kezelünk, majd dehidrogénezünk, vagy- az (I ) általános képletű vegyületek előállítására egy formafdehidacetállal kezelünk. és kívánt esetben egy fentiek szerint nyert (Fa), '(lg)' vagy (!(-) képletű vegyületet dehidrogénezünk. A ketocsoport-védőcsoport jelentése lehet ketál-, tio-ketál-, oxim- vagy alkoxim-csoport. Előnyösen ketálcsoportot, így például bisz(metoxi)- vagy ciklikus ketál-, így példéául etilén-di-oxi-csoportot alkalmazunk. E csoportokat előnyösen savas közegben távolítjuk el. Az R-X-Li képletű litium-vegyületeket előnyösen in situ állítjuk elő butil-litium- és az R-XH képletű vegyület reagáltatásával. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, vízmentes szerves oldószerek, így például tetrahidrofurán és etil-éter keverékében végezzük. A magnézium- vegyülettel való reakciót a szokásos reakciókörülmények között végezzük. A magnézium-vegyületet in situ is előállíthatjuk a megfelelő halogenid és fém-magnézium reagáltatásával. A reakcióhoz szerves klorid- vagy bromid- magnézium-vegyületet használunk, a reakcióközeg vízmentes szerves oldószer, így például tetrahidrofurán vagy dietil-éter. A dehidratáláshoz általában vizes sósav-oldatot alkalmazunk, vízzel elegyedő oldószeres, például etanolos közegben. A (IV) általános képletű vegyület (lg), képletű vegyületté való átalakításához alkalmazotf hangyasav-alkil-észter előnyösen etil-ortoészter és a vele való reakciót előnyösen sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében végezzük. A közbenső termékként nyert vegyületet kezeljük ezután dehidrogénező szerrel, így például kloranil-lel vagy 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal (DDO). Az (V) általános képletű, azaz (Iq) általános képletű vegyületek előállítását a (IV) altalános képletű vegyietekből kiindulva, a következő irodalmi helyen 196 825 5 13 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
