196820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-halogén-7-dezoxi-lincomicin hidratált savaddíciós sóinak előállítására
‘ ^ Ä találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a) lincomicin-hidrokloridot vagy -hidrokloridhidrátot egy (III) általános képletú amid-halogeniddcl reagáltatunk, a képletben Hal jelentése bróm- vagy klóratom; R, cs Rj jelentése 1-4 szenatomos alkilcsoporl, vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénalomot is beleértve (a) egy heteroatomként nitrogénatomot tartalmazó 4-8 tagú heterociklusos-csoport vagy (b) morfolino-csoport; majd b) egy keletkezett adduktot melegítünk, és egy kapott 7 - halogén - 7 - dezoxi - lincomicin - adduklol c) egy vizes bázissal hidrolizálunk; majd d) a 7 - halogén - 7 - dezoxi - lincomicin hidratált savaddiciós sóját izoláljuk. A technika állásából ismert a 7 - halogén - 7 - dezoxi - lincomicinck előállítása. A 3 435 025, 3 486 163 és 3 509 127 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások által ismertetett eljárásokban lincomicin és analóg vcgyülctei 7 - hidroxi - csoportját halo* genatomra cserélik Rydon reagenssel végzett reakcióban, majd a kapott termékei melegítik. A 3 496 163, 3 509 127 és 3 574 186 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások a lincomicin és analóg vcgyülelci 7 - klór - 7 - dezoxi - vcgyülctekké alakításához szullinil - kloridol használnak. A 4 714 141 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárásban szulfit-védőcsoportot tartalmazó lincomicinek és Rydon-reagensek segítségével állítják elő a 7 - halogén - 7 - dezoxi - lincomicineket. A hidroxiesoportok halogénatommal történő helyettesítésére ismeretes a Vilsmeier reagens használata. Ilyen reakciókat ismertetnek Eilingsfcld és társai, Angew. Chem. 72, 836 (1960) és Chem. Bér. 96 2671 (1963) irodalmi helyeken. Evans és társai, JOC 33, 1074 (1968) irodalmi helyen leírják, hogy a metán - szulfonil - kloridból és dimelil-formamidból készített Vilsmeier reagens hatásosan alkalmazható primer hidroxiesoportok helyettesítésére. A szekunder hidroxiesoportok helyettesítését nem próbálták ki. A dimctil-formamidból és szulfinil-kloridból kialakuló addukt szerkezetét - amelyből a kén-dioxidol nem távolították el - Ferre és társai vizsgálták: Tét. Lett. 2161 (1969; Kikagawa cs társai a Chem. Pharm, Bull. 19, 2629 (1971) irodalmi helyen a dimelil - Tormamid - szullinil - klorid - addukt megfelelő arnidkloriddá való átalakításának feltételeit ismertetik. Bosshard és társai a Helv. Chim. Acta 42, 16153 (1959) irodalmi helyen karbonsavak savkloriddá alakításában dimctil-formatnid katalizátorként történő alkalmazását írják le. Hepburn és társai, J. Chem. Soc. Perkin J. 754 (1976) és Hepburn és társai, Chem. and Ind. 664 (1974) irodalmi helyeken Vilsmeier reagensekből kapott amid-kloridok használatát ismertetik hidroxieso-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 portok klór- vagy brómalommá helyettesítésében. Megjegyezzük, hogy az általuk ismertetett hidroxiesoportot tartalmazó vegyületek egyszerű alkoholok voltak, ellentétben az összetett lincomicin molekulával. Edwards és társai Tetrahedron Letters 2369 (1973) irodalmi helyen ismertetik eljárásukat, amelyben hexopiránozidok primer hidroxiesoportjának klóratommá helyettesítését mezil-klorid és N,N - dimetii - formamid clcgyévcl végzik. Dobs és társai Tetrahedron Letters, 165 (1969) irodalmi helyen nukleozidok halogénezésére amid-kloridok használatát ismertetik. A Vilsmeier reagensek vagy az ebből előállított amid-kloridok használata a találmányunk szerinti eljáráshoz hasonló reakciókban, a technika eddigi állasa szerint nem egyértelműen ismert. Ez különösen igaz abban a kérdésben rogy vajon előnyös-e a Viismeier reagens használata vagy ebből citávolítva a kén-dioxidol a kapott arnid-kloridcí kcll-e használni. Úgy találtuk, hogy lincomicin típusú vegyületek 7- halogén - 7 - dezoxi - iincomicinckké alakításában az amid - kloridok használatára előnyösebb a Vilsmeier reagensek használatánál, ami különösen a kitermelés növekedésében és a jobb minőségben mutatkozik meg. A találmány szerinti eljárással a 7 - halogén - 7 - dezoxi - lincomicin hidratált savnddictö:; sóinak előállítását a következő módon végezzük: a) lincomicin-hidroxidot vagy -hidroxlorid-hidrátot egy (III) általános képletú amid-halcgeniddel reagáltatunk, a képletben Hal jelentése bróm- vagy klóratom; R, és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporl, vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatomot is beleértve (a) egy heteroatomként nitrogénatomot tartalmazó 4-8 tagú heterociklusos-csoport vagy (b) morfolino-csoporí; majd b) egy keletkezett adduktot melegítünk, és egy kapott 7 - halogén - 7 - dezoxi - lincomicin - adduktot c) egy vizes bázissal hidrolizálunk; majd d) a 7 - halogén - 7 - dezoxi - lincomicin hidratált savaddiciós sóját izoláljuk. Az amid-halogenidek használata előnyösebb a Vilsmeier reagensek használatánál, amit a 7 - halogén - dezoxi - lincomicin hozamának növekedése és a melléktermékek képződésének csökkenése mutat. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy kiindulási anyagként a hidratált lincomicinl a termelésre vagy a termék minőségére káros hatás nélkül használhatjuk. Az A) ábrán egy, a találmány szerinti eljárással előállított 7 - halogén - 7 - dezoxi - vegyüld /([) képlet/- közismert néven clindamicin - cs egy lincomicin típusú kiindulási vegyületet /(II) képlet/ mutatjuk be. A találmány szerinti eljárást általánosságban s B) ábrán ábrázoljuk.
